Badanie fazy I mające na celu ustalenie dawki BEZ235 u dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ostrą białaczką

Kryteria przyjęcia:

A) Populacja docelowa w fazie zwiększania dawki:

1. Pacjenci z chromosomem Philadelphia (Ph) / regionem klastra punktu przerwania Abelson z kinazą tyrozynową kinazy tyrozynowej 1 (bcr-abl) ujemną, prekursorową B lub T ALL z nawrotem co najmniej po chemioterapii indukcyjnej i konsolidacyjnej lub z chorobą oporną na leczenie i dla których nie jest dostępne standardowe leczenie lub uważane za wykonalne.

   Lub:

2. Pacjenci z chromosomem Philadelphia i (lub) bcr-abl dodatnią ALL B-prekursorem lub CML-BP, u których doszło do nawrotu lub są oporni na leczenie pierwszego i drugiego rzutu obejmujące co najmniej dwa inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej Abelsona 1 (kinazy ABL). Jeśli zidentyfikowano mutację punktową treoniny 315 do izoleucyny (T315I) bcr-abl, wcześniejsze leczenie drugim TKI nie jest wymagane.

   Lub:

3. Pacjenci z chromosomem Philadelphia i/lub bcr-abl dodatnią ALL B-prekursorem lub wcześniejszą CML-BP z obecnością minimalnej choroby resztkowej (MRD) i obecnością mutacji T315I lub mutacji o wysokiej oporności, u których wykazano brak odpowiedzi na zatwierdzone inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI).

   Lub:

4. Pacjenci z cytopatologicznie potwierdzonym rozpoznaniem AML, u których doszło do nawrotu lub oporności na standardowe leczenie, i którzy są uważani za nieodpowiednich kandydatów do konwencjonalnej terapii ratunkowej.

   Lub:

5. Pacjenci z cytopatologicznie potwierdzonym rozpoznaniem AML, którzy wcześniej nie byli leczeni, ale ze względu na wiek, złe rokowanie lub współistniejące schorzenia, są uważani za nieodpowiednich kandydatów do standardowej terapii indukcyjnej lub odrzucają standardową terapię indukcyjną

B) Populacja docelowa: kohorta rozszerzenia Populacja docelowa dla rozszerzenia dawki obejmuje wszystkie kategorie pacjentów z AML, ALL i CML-BP w fazie zwiększania dawki.

Kryteria przyjęcia

1. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat
3. Oczekiwana długość życia ≥ 6 tygodni
4. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody
5. Normalne poziomy w surowicy > dolna granica normy (DGN) potasu i magnezu lub skorygowane do normalnych granic za pomocą suplementów przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
6. Odpowiednia czynność wątroby
7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5
8. Odpowiednia czynność nerek
9. Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≤ 160 mg/dl
10. HbA1c ≤ 8%
11. Liczba białych krwinek (WBC) ≤ 30 x 109/l. Dozwolona jest wcześniejsza terapia cytoredukcyjna hydroksymocznikiem, winkrystyną, cyklofosfamidem lub kortykosteroidami. W przypadku pacjentów z CML-BP lub Ph+ ALL dozwolone jest również wcześniejsze leczenie TKI. Terapię dokanałową składającą się z depocytów lub potrójnej terapii z metotreksatem (do 15 mg), Ara C (do 40 mg) i kortykosteroidami (do 4 mg deksametazonu) można zastosować do 2 tygodni i 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki BEZ235 odpowiednio.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent był wcześniej leczony inhibitorami PI3K i/lub mTOR
2. Kwalifikacja do allogenicznego (przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w momencie włączenia (określona na podstawie stanu choroby, stanu sprawności i dostępności dawcy)
3. Pacjenci z Ph+ ALL kwalifikujący się do leczenia dasatynibem lub imatynibem lub z CML-BP kwalifikujący się do leczenia imatynibem, nilotynibem lub dasatynibem
4. Pacjent ma czynną, niekontrolowaną lub objawową białaczkę ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Uwaga: W tym badaniu może uczestniczyć pacjent z kontrolowaną i bezobjawową białaczką ośrodkowego układu nerwowego. W związku z tym pacjent musi ukończyć wcześniejsze leczenie białaczki OUN (w tym radioterapię i/lub operację) na więcej niż 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w tym badaniu i nie powinien otrzymywać przewlekłej terapii kortykosteroidami z powodu białaczki OUN.
5. Pacjent otrzymał radioterapię szerokopolową (w tym terapeutyczne izotopy promieniotwórcze, takie jak stront 89) ≤ 28 dni lub ograniczone promieniowanie pola w celu leczenia paliatywnego ≤ 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej terapii.
6. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych operacji.
7. Dowody niekontrolowanej, aktywnej infekcji, wymagającej pozajelitowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego
8. Znane upośledzenie funkcji serca
9. U pacjenta występują upośledzenia funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie BEZ235
10. Pacjenci z historią innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który jest obecnie istotny klinicznie lub obecnie wymaga aktywnej interwencji
11. Znane rozpoznanie zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (badanie na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowe) lub znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
12. Pacjent ma potwierdzone rozpoznanie ostrej białaczki promielocytowej.
13. Współistniejące ciężkie choroby, które wykluczają zastosowanie terapii

14. Co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) muszą upłynąć od ostatniej dawki wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej, środka biologicznego lub terapii eksperymentalnej i rozpoczęcia badanej terapii, z wyjątkiem następujących przypadków:

    I. Leki zwykle stosowane jako część terapii podtrzymującej lub terapii przedfazowej ALL, takie jak winkrystyna, merkaptopuryna, metotreksat w małej dawce (<15 mg/m²) i cyklofosfamid w małej dawce (dawka skumulowana < 1 g/m²) można podawać do jednej tydzień przed podaniem pierwszej dawki BEZ235 ii. Glikokortykosteroidy i hydroksymocznik można podawać do 1 dnia przed podaniem pierwszej dawki BEZ235 iii. Musi upłynąć co najmniej 6 tygodni między wcześniejszą terapią nitrozomocznikami, mitomycyną C i liposomalną doksorubicyną.

    iv. Musi upłynąć co najmniej 5 okresów półtrwania od ostatniej dawki zatwierdzonego TKI v. Terapia dooponowa składająca się z depocytów lub terapii potrójnej z metotreksatem (do 15 mg), Ara C (do 40 mg) i kortykosteroidami (do 4 mg deksametazonu) można podać odpowiednio do 2 tygodni i 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki BEZ235.

    wi. Pomiędzy wcześniejszą terapią rytuksymabem musi upłynąć co najmniej 1 miesiąc

15. Na początku badanego leczenia pacjent jest przewlekle leczony steroidami ogólnoustrojowymi lub innym środkiem immunosupresyjnym.

    Uwaga: Dozwolone jest stosowanie miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe wstrzyknięcia (np. dostawowe).

16. Na początku badania pacjent jest leczony jednym z następujących leków:

    • Leki, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu 3A4 (CYP3A4) cytochromu P450, w tym leki ziołowe
    • Leki o znanym ryzyku wywołania torsades de pointes
    • substrat izoenzymu 2C9 (CYP2C9) cytochromu P450 o wąskim marginesie terapeutycznym, taki jak warfaryna i analogi kumadyny
    • Agoniści hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).
17. Leczenie jakimkolwiek innym badanym produktem po podpisaniu świadomej zgody
18. Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), jeśli ma objawy > stopnia II lub wymaga aktualnego leczenia, które może potencjalnie wchodzić w interakcje z BEZ235 pod względem wydłużenia odstępu QT lub enzymów mikrosomalnych p450)
19. Wymagana terapia przeciwzakrzepowa środkiem takim jak warfaryna lub heparyna
20. Pacjent cierpi na inne ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenie, które w ocenie badacza stanowiłoby przeciwwskazanie do udziału w badaniu klinicznym (np. przewlekłe zapalenie trzustki, aktywne przewlekłe zapalenie wątroby itp.).
21. Pacjentka ma cukrzycę insulinozależną lub cukrzycę ciążową w wywiadzie
22. Pacjent nie jest w stanie zrozumieć lub zastosować się do instrukcji i wymagań dotyczących badania lub w przeszłości nie stosował się do zaleceń lekarskich.
23. Pacjentka jest kobietą w ciąży lub karmiącą (karmiącą).
24. Kobiety w wieku rozrodczym lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji
25. Niechęć płodnych samców, zdefiniowanych jako wszystkie samce fizjologicznie zdolne do poczęcia potomstwa, do używania prezerwatywy jako środka antykoncepcyjnego podczas leczenia, przez 5 T1/2 (8 dni) po zakończeniu leczenia i przez dodatkowe 12 tygodni (łącznie 3 miesiące po odstawieniu badanego leku) )
26. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na badany lek