Фаза I, исследование по подбору дозы BEZ235 у взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лейкозом

Критерии включения:

A) Целевая группа для этапа повышения дозы:

1. Пациенты с филадельфийской хромосомой (Ph) / кластерной областью точки разрыва, отрицательным B- или T-предшественником тирозиновой протеинкиназы 1(bcr-abl) абельсона, рецидивом ОЛЛ, по крайней мере, после индукционной и консолидирующей химиотерапии, или с рефрактерным заболеванием, для которых стандартное лечение недоступно или считается осуществимым.

   или:

2. Пациенты с филадельфийской хромосомой и/или bcr-abl-положительным В-предшественником ОЛЛ или ХМЛ-ВР, у которых рецидив или резистентность к терапии первой и второй линии, включающей как минимум два ингибитора тирозинкиназы 1 абельсона (ABL-киназа). Если выявлена ​​точечная мутация треонина 315 в изолейцин (T315I) bcr-abl, предварительное лечение вторым ИТК не требуется.

   или:

3. Пациенты с филадельфийской хромосомой и/или bcr-abl-положительным В-предшественником ОЛЛ или предшествующим ХМЛ-ВР с наличием минимальной остаточной болезни (МОБ) и наличием мутации T315I или мутации с высокой устойчивостью, которые, как показано, не реагируют на одобренные ингибиторы тирозинкиназы (ТКИ).

   или:

4. Пациенты с цитопатологически подтвержденным диагнозом ОМЛ, у которых либо рецидив после стандартной терапии, либо рефрактерность к ней, считаются неподходящими кандидатами на традиционную спасительную терапию.

   или:

5. Пациенты с цитопатологически подтвержденным диагнозом ОМЛ, которые ранее не получали лечения, но из-за возраста, плохого прогноза или сопутствующих заболеваний, считаются неподходящими кандидатами на стандартную индукционную терапию или отказываются от стандартной индукционной терапии.

B) Целевая популяция: когорта расширения Целевая популяция для увеличения дозы включает все категории пациентов с ОМЛ, ОЛЛ и ХМЛ-ВР, как и в фазе повышения дозы.

Критерии включения

1. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
2. Пациенты мужского или женского пола, возраст ≥ 18 лет
3. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 недель
4. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие
5. Нормальные уровни в сыворотке > нижнего предела нормы (LLN) калия и магния или скорректированы до нормальных пределов с помощью пищевых добавок до приема первой дозы исследуемого препарата.
6. Адекватная функция печени
7. Международный нормализованный коэффициент (МНО) ≤ 1,5
8. Адекватная функция почек
9. Глюкоза плазмы натощак (ГПН) ≤ 160 мг/дл
10. HbA1c ≤ 8 %
11. Количество лейкоцитов (WBC) ≤ 30 x 109/л. Допускается предварительная циторедуктивная терапия гидроксимочевиной, винкристином, циклофосфамидом или кортикостероидами. Для пациентов с ХМЛ-ВР или Ph+ ОЛЛ также разрешена предшествующая терапия ИТК. Интратекальная терапия, состоящая из депоцитов или тройной терапии метотрексатом (до 15 мг), Ара С (до 40 мг) и кортикостероидами (до 4 мг дексаметазона), может быть назначена за 2 недели и за 1 неделю до первой дозы BEZ235. , соответственно.

Критерий исключения:

1. Пациент ранее получал лечение ингибиторами PI3K и/или mTOR.
2. Право на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) на момент зачисления (согласно статусу заболевания, функциональному состоянию и доступности донора)
3. Пациенты с Ph+ ALL, подходящие для лечения дазатинибом или иматинибом, или с CML-BP, подходящие для лечения иматинибом, нилотинибом или дазатинибом
4. У пациента активный неконтролируемый или симптоматический лейкоз центральной нервной системы (ЦНС). Примечание. В этом исследовании может участвовать пациент с контролируемым и бессимптомным лейкозом ЦНС. Таким образом, пациент должен пройти какое-либо предшествующее лечение лейкемии ЦНС (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) более чем за 28 дней до начала лечения в этом исследовании и не должен получать хроническую терапию кортикостероидами по поводу лейкемии ЦНС.
5. Пациент получил лучевую терапию широкого поля (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций 89) ≤ 28 дней или лучевую терапию ограниченного поля для паллиативной терапии ≤ 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от побочных эффектов такой терапии.
6. Пациент перенес серьезную операцию в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов операции.
7. Доказательства неконтролируемой активной инфекции, требующей парентеральной антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии.
8. Известные нарушения сердечной функции
9. У пациента нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию BEZ235.
10. Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием в анамнезе, которое в настоящее время является клинически значимым или требует активного вмешательства.
11. Известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не является обязательным) или известная активная инфекция гепатита В или С
12. У пациента подтвержден диагноз острого промиелоцитарного лейкоза.
13. Сопутствующие тяжелые заболевания, исключающие назначение терапии

14. По крайней мере, 2 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) должны пройти с момента последней дозы предыдущей цитотоксической химиотерапии, биологического агента или экспериментальной терапии и начала исследуемой терапии, за исключением следующего:

    я. Лекарства, обычно используемые как часть поддерживающей или предфазовой терапии ОЛЛ, такие как винкристин, меркаптопурин, низкие дозы (<15 мг/м²) метотрексата и низкие дозы (кумулятивная доза <1 г/м²) циклофосфамида, можно назначать до одного раза. за неделю до первой дозы BEZ235 ii. Глюкокортикоиды и гидроксимочевину можно вводить за 1 день до первой дозы BEZ235 iii. Между предшествующей терапией нитрозомочевиной, митомицином С и липосомальным доксорубицином должно пройти не менее 6 недель.

    IV. С момента приема последней дозы одобренного ИТК должно пройти не менее 5 периодов полувыведения v. Интратекальная терапия, состоящая из депоцитов или тройной терапии метотрексатом (до 15 мг), Ара С (до 40 мг) и кортикостероидами (до 4 мг). мг дексаметазона) можно вводить за 2 недели и за 1 неделю до первой дозы BEZ235 соответственно.

    ви. Между предшествующей терапией ритуксимабом должно пройти не менее 1 месяца.

15. Пациент получает длительное лечение системными стероидами или другим иммунодепрессантом в начале исследуемого лечения.

    Примечание. Допускается местное применение (например, при сыпи), ингаляционные спреи (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные).

16. Пациент получает лечение в начале исследуемого лечения любым из следующих препаратов:

    • Препараты, известные как умеренные и сильные ингибиторы или индукторы изофермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), включая растительные препараты.
    • Препараты с известным риском вызвать пируэтную желудочковую тахикардию
    • субстрат изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP2C9) с узким терапевтическим диапазоном, такой как аналоги варфарина и кумадина
    • Агонисты лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (LHRH)
17. Лечение любым другим исследуемым продуктом после подписания информированного согласия
18. Активная болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ), если симптомы > степени II или требуется текущее лечение, которое потенциально может взаимодействовать с BEZ235 с точки зрения удлинения интервала QT или микросомальных ферментов p450)
19. Обязательная антикоагулянтная терапия таким агентом, как варфарин или гепарин.
20. У пациентки имеется другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для ее участия в клиническом исследовании (например, хронический панкреатит, активный хронический гепатит и др.).
21. У пациентки инсулинозависимый сахарный диабет или гестационный сахарный диабет в анамнезе.
22. Пациент не в состоянии понять или соблюдать инструкции и требования исследования или имеет историю несоблюдения режима лечения.
23. Пациентка — беременная или кормящая (кормящая) женщина.
24. Женщины детородного возраста или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью
25. Нежелание фертильных мужчин, определяемых как все мужчины, физиологически способные к зачатию потомства, использовать презерватив для контрацепции во время лечения, в течение 5 T1/2 (8 дней) после прекращения лечения и в течение дополнительных 12 недель (всего 3 месяца после отмены исследуемого препарата). )
26. Пациенты с известной гиперчувствительностью к исследуемому препарату