Vaihe I, BEZ235:n annoksenmääritystutkimus aikuispotilailla, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen akuutti leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

A) Kohdepopulaatio annoksen korotusvaiheessa:

1. Potilaat, joilla on Philadelphia-kromosomi (Ph) / murtopisteklusterialue Abelson-tyrosiiniproteiinikinaasi 1 (bcr-abl) -negatiivinen B- tai T-prekursori ALL, jotka uusiutuivat vähintään induktio- ja konsolidaatiokemoterapian jälkeen tai joilla on refraktorinen sairaus ja joille ei ole saatavilla standardihoitoa tai pidetty mahdollisena.

   tai:

2. Potilaat, joilla on Philadelphia-kromosomi ja/tai bcr-abl-positiivinen B-prekursori ALL tai CML-BP, jotka ovat uusiutuneet ensimmäisen ja toisen linjan hoidon jälkeen tai eivät ole sille resistenttejä, jotka sisälsivät vähintään kaksi Abelson-tyrosiiniproteiinikinaasi 1:n (ABL-kinaasi) estäjää. Jos pistemutaatiotreoniini 315 isoleusiini (T315I) bcr-abl-mutaatio on tunnistettu, aiempaa hoitoa toisella TKI:llä ei tarvita.

   tai:

3. Potilaat, joilla on Philadelphia-kromosomi ja/tai bcr-abl-positiivinen B-prekursori ALL tai aiempi CML-BP, joilla on minimaalinen jäännössairaus (MRD) ja T315I-mutaatio tai korkearesistenssimutaatio, jonka on osoitettu reagoimattoman hyväksytyille tyrosiinikinaasin estäjille (TKI).

   tai:

4. Potilaat, joilla on sytopatologisesti vahvistettu AML-diagnoosi, jotka ovat joko uusiutuneet tavanomaisen hoidon jälkeen tai eivät ole sitä vasten ja joita pidetän sopimattomina ehdokkaina tavanomaiseen pelastushoitoon.

   tai:

5. Potilaita, joilla on sytopatologisesti vahvistettu AML-diagnoosi, joita ei ole aiemmin hoidettu iän, huonon ennusteen tai samanaikaisten lääketieteellisten sairauksien vuoksi, pidetään sopimattomina ehdokkaina tavanomaiseen induktiohoitoon tai jotka kieltäytyvät tavallisesta induktiohoidosta

B) Kohdepopulaatio: laajennuskohortti Annoslaajennuksen kohdepopulaatio sisältää kaikki AML-, ALL- ja CML-BP-potilaat kuten annoksen korotusvaiheessa.

Sisällyttämiskriteerit

1. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2
2. Mies- tai naispotilaat, ikä ≥ 18 vuotta
3. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 6 viikkoa
4. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus
5. Normaalit seerumin tasot > kaliumin ja magnesiumin normaalin alaraja (LLN) tai korjattu normaaliin rajoihin lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta
6. Riittävä maksan toiminta
7. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5
8. Riittävä munuaisten toiminta
9. Plasman paastoglukoosi (FPG) ≤ 160 mg/dl
10. HbA1c ≤ 8 %
11. Valkosolujen määrä (WBC) ≤ 30 x 109/l. Aiempi sytoreduktiivinen hoito hydroksiurealla, vinkristiinillä, syklofosfamidilla tai kortikosteroideilla on sallittu. Potilaille, joilla on CML-BP tai Ph+ ALL, on myös sallittu aiempi hoito TKI-lääkkeillä. Intratekaalista hoitoa, joka koostuu deposyytti- tai kolmoishoidosta metotreksaatilla (enintään 15 mg), Ara C:llä (enintään 40 mg) ja kortikosteroideilla (enintään 4 mg deksametasonia), voidaan antaa enintään 2 viikkoa ja 1 viikko ennen ensimmäistä BEZ235-annosta. , vastaavasti.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilas on saanut aiemmin hoitoa PI3K- ja/tai mTOR-estäjillä
2. Kelpoisuus allogeeniseen (hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) ilmoittautumishetkellä (määritelty sairauden tilan, suorituskyvyn ja luovuttajan saatavuuden mukaan)
3. Potilaat, joilla on Ph+ ALL, jotka ovat oikeutettuja dasatinibi- tai imatinibihoitoon tai imatinibi-, nilotinib- tai dasatinibihoitoon kelpaavat CML-BP-potilaat
4. Potilaalla on aktiivinen kontrolloimaton tai oireellinen keskushermoston (CNS) leukemia Huomautus: Potilas, jolla on hallinnassa ja oireeton keskushermoston leukemia, voi osallistua tähän tutkimukseen. Sellaisenaan potilaan on täytynyt suorittaa mikä tahansa aiempi keskushermostoleukemian hoito (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) yli 28 päivää ennen hoidon aloittamista tässä tutkimuksessa, eikä hänen tulisi saada kroonista kortikosteroidihoitoa keskushermoston leukemiaan.
5. Potilas on saanut laajakentän sädehoitoa (mukaan lukien terapeuttiset radioisotoopit, kuten strontium 89) ≤ 28 päivää tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen ≤ 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai ei ole toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
6. Potilaalle on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole toipunut leikkauksen merkittävistä sivuvaikutuksista.
7. Todisteet hallitsemattomasta, aktiivisesta infektiosta, joka vaatii parenteraalista bakteeri-, virus- tai sienihoitoa
8. Tunnettu sydämen vajaatoiminta
9. Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa BEZ235:n imeytymistä
10. Potilaat, joilla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuisuus, joka on tällä hetkellä kliinisesti merkittävä tai vaatii tällä hetkellä aktiivista hoitoa
11. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (HIV-testaus ei ole pakollinen) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio
12. Potilaalla on vahvistettu akuutin promyelosyyttisen leukemian diagnoosi.
13. Samanaikaiset vakavat sairaudet, jotka sulkevat pois hoidon antamisen

14. Aiemman sytotoksisen kemoterapian, biologisen aineen tai kokeellisen hoidon viimeisestä annoksesta ja tutkimushoidon aloittamisesta on oltava kulunut vähintään 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi), lukuun ottamatta seuraavia:

    i. Lääkkeitä, joita tyypillisesti käytetään osana ALL:n ylläpito- tai esivaihehoitoa, kuten vinkristiini, merkaptopuriini, pieniannoksinen (<15 mg/m²) metotreksaatti ja pieniannoksinen (kumulatiivinen annos < 1 g/m²) syklofosfamidi voidaan antaa enintään yksi. viikkoa ennen ensimmäistä BEZ235-annosta ii. Glukokortikoideja ja hydroksiureaa voidaan antaa enintään 1 päivä ennen ensimmäistä BEZ235-annosta iii. Aiemman nitrosourea-, mitomysiini C- ja liposomaalisen doksorubisiinihoidon välillä on oltava vähintään 6 viikkoa.

    iv. Vähintään 5 puoliintumisaikaa on kulunut viimeisestä hyväksytyn TKI-annoksesta. Intratekaalinen hoito, joka koostuu deposyytti- tai kolmoishoidosta metotreksaatilla (enintään 15 mg), Ara C:llä (enintään 40 mg) ja kortikosteroideilla (enintään 4 mg deksametasonia) voidaan antaa enintään 2 viikkoa ja 1 viikko ennen ensimmäistä BEZ235-annosta, vastaavasti.

    vi. Aiemman rituksimabihoidon välillä on oltava vähintään 1 kuukausi

15. Potilas saa kroonista hoitoa systeemisillä steroideilla tai muulla immunosuppressiivisella aineella tutkimushoidon alussa.

    Huomautus: Paikallinen käyttö (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäiset) ovat sallittuja.

16. Potilasta hoidetaan tutkimushoidon alussa millä tahansa seuraavista lääkkeistä:

    • Lääkkeet, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja sytokromi P450 isoentsyymi 3A4:n (CYP3A4) estäjiä tai indusoijia, mukaan lukien kasviperäiset lääkkeet
    • Lääkkeet, joiden tiedetään aiheuttavan Torsades de Pointes -oireita
    • sytokromi P450 isoentsyymi 2C9 (CYP2C9) substraatti, jolla on kapea terapeuttinen marginaali, kuten varfariini ja kumadiinianalogit
    • Luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonistit
17. Hoito millä tahansa muulla tutkimustuotteella tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen
18. Aktiivinen graft versus host -sairaus (GVHD), jos oireinen > asteen II tai se vaatii nykyistä lääketieteellistä hoitoa, jolla on potentiaalia olla vuorovaikutuksessa BEZ235:n kanssa QT-ajan pidentymisen tai p450-mikrosomaalisten entsyymien vuoksi)
19. Vaadittu antikoagulaatiohoito aineella, kuten varfariinilla tai hepariinilla
20. Potilaalla on samanaikainen muu vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen hänen osallistumisensa kliiniseen tutkimukseen (esim. krooninen haimatulehdus, aktiivinen krooninen hepatiitti jne.).
21. Potilaalla on insuliinista riippuvainen diabetes mellitus tai raskausdiabetes
22. Potilas ei pysty ymmärtämään tai noudattamaan tutkimusohjeita ja -vaatimuksia tai hänellä on aiemmin ollut lääketieteellisen hoito-ohjeen noudattamatta jättämistä.
23. Potilas on raskaana oleva tai imettävä (imettävä) nainen.
24. Hedelmällisessä iässä olevat naiset tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää
25. Hedelmällisten miesten, jotka määritellään kaikille miehiksi, jotka ovat fysiologisesti kykeneviä synnyttämään jälkeläisiä, haluttomuus käyttää kondomia ehkäisyyn hoidon aikana, 5 T1/2 (8 päivää) hoidon lopettamisen jälkeen ja 12 lisäviikkoa (yhteensä 3 kuukautta tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen) )
26. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä tutkimuslääkkeelle