Um estudo de determinação de dose de fase I de BEZ235 em pacientes adultos com leucemia aguda recidivante ou refratária

Critério de inclusão:

A) População-alvo para a fase de escalonamento de dose:

1. Pacientes com cromossomo Filadélfia (Ph) / região de cluster de ponto de interrupção abelson proteína tirosina quinase 1 (bcr-abl) B- ou T-precursor negativo LLA recidivou após pelo menos indução e quimioterapia de consolidação ou com doença refratária e para quem nenhum tratamento padrão está disponível ou considerado viável.

   ou:

2. Pacientes com cromossomo Filadélfia e/ou BCR-abl positivo precursor de ALL ou CML-BP que recidivaram ou são refratários à terapia de primeira e segunda linha que incluiu pelo menos dois inibidores da proteína tirosina quinase 1 abelson (ABL quinase). Se uma mutação pontual de treonina 315 para isoleucina (T315I) bcr-abl for identificada, o tratamento prévio com um segundo TKI não é necessário.

   ou:

3. Pacientes com cromossomo Filadélfia e/ou LLA precursora B positiva para bcr-abl ou LMC-BP prévia com presença de doença residual mínima (DRM) e presença de mutação T315I ou uma mutação de alta resistência que não responde a inibidores aprovados de tirosina quinase (TKI).

   ou:

4. Pacientes com diagnóstico confirmado citopatologicamente de LMA, que recaem após ou são refratários à terapia padrão e são considerados candidatos inadequados para terapia de resgate convencional.

   ou:

5. Pacientes com diagnóstico confirmado citopatologicamente de LMA que não foram tratados anteriormente, mas devido à idade, mau prognóstico ou condições médicas concomitantes, são considerados candidatos inadequados para terapia de indução padrão ou aqueles que recusam terapia de indução padrão

B) População-alvo: coorte de expansão A população-alvo para a expansão da dose inclui todas as categorias de pacientes com LMA, LLA e LMC-BP quanto à fase de escalonamento de dose.

Critério de inclusão

1. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino, idade ≥ 18 anos
3. Expectativa de vida de ≥ 6 semanas
4. Capacidade de compreender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito
5. Níveis séricos normais > limite inferior do normal (LLN) de potássio e magnésio, ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos, antes da primeira dose da medicação do estudo
6. Função hepática adequada
7. Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5
8. Função renal adequada
9. Glicemia plasmática em jejum (FPG) ≤ 160mg/dL
10. HbA1c ≤ 8%
11. Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≤ 30 x 109/L. A terapia citorredutora prévia com hidroxiureia, vincristina, ciclofosfamida ou corticosteroides é permitida. Para pacientes com CML-BP ou Ph+ ALL, uma terapia prévia com TKIs também é permitida. A terapia intratecal consistindo em depócito ou terapia tripla com metotrexato (até 15 mg), Ara C (até 40 mg) e corticosteroides (até 4 mg de dexametasona) pode ser administrada até 2 semanas e 1 semana antes da primeira dose de BEZ235 , respectivamente.

Critério de exclusão:

1. O paciente recebeu tratamento anterior com inibidores de PI3K e/ou mTOR
2. Elegibilidade para alogênico (transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) no momento da inscrição (conforme definido pelo status da doença, status de desempenho e disponibilidade do doador)
3. Pacientes com Ph+ ALL elegíveis para tratamento com dasatinib ou imatinib ou com CML-BP elegíveis para tratamento com imatinib, nilotinib ou dasatinib
4. O paciente tem leucemia ativa não controlada ou sintomática do sistema nervoso central (SNC) Observação: um paciente com leucemia controlada e assintomática do SNC pode participar deste estudo. Como tal, o paciente deve ter completado qualquer tratamento anterior para leucemia do SNC (incluindo radioterapia e/ou cirurgia) mais de 28 dias antes do início do tratamento neste estudo e não deve estar recebendo corticoterapia crônica para leucemia do SNC.
5. O paciente recebeu radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos, como estrôncio 89) ≤ 28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia.
6. O paciente passou por uma cirurgia de grande porte 28 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos principais efeitos colaterais da cirurgia.
7. Evidência de infecção ativa descontrolada, requerendo terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica parenteral
8. Função cardíaca prejudicada conhecida
9. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BEZ235
10. Pacientes com história de outra malignidade primária que atualmente é clinicamente significativa ou atualmente requer intervenção ativa
11. Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste de HIV não é obrigatório) ou infecção ativa conhecida por hepatite B ou C
12. Paciente tem diagnóstico confirmado de leucemia promielocítica aguda.
13. Doenças graves concomitantes que excluem a administração de terapia

14. Pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) devem ter decorrido desde a última dose de quimioterapia citotóxica anterior, agente biológico ou terapia experimental e início da terapia em estudo, com exceção do seguinte:

    eu. Medicamentos normalmente usados ​​como parte de uma terapia de manutenção ou pré-fase para LLA, como vincristina, mercaptopurina, metotrexato em dose baixa (<15 mg/m²) e ciclofosfamida em dose baixa (dose cumulativa < 1g/m²) podem ser administrados até um semana antes da primeira dose de BEZ235 ii. Glicocorticóides e hidroxiureia podem ser administrados até 1 dia antes da primeira dose de BEZ235 iii. Pelo menos 6 semanas devem ter decorrido entre a terapia anterior com nitrosoureias, mitomicina C e doxorrubicina lipossomal.

    4. Pelo menos 5 meias-vidas devem ter decorrido desde a última dose de um TKI aprovado v. Terapia intratecal consistindo em depócito ou terapia tripla com metotrexato (até 15 mg), Ara C (até 40 mg) e corticosteroides (até 4 mg de dexametasona) podem ser administrados até 2 semanas e 1 semana antes da primeira dose de BEZ235, respectivamente.

    vi. Pelo menos 1 mês deve ter decorrido entre a terapia anterior com Rituximabe

15. O paciente está recebendo tratamento crônico com esteróides sistêmicos ou outro agente imunossupressor no início do tratamento do estudo.

    Nota: Aplicações tópicas (por exemplo, erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares) são permitidas.

16. O paciente está sendo tratado no início do tratamento do estudo com qualquer um dos seguintes medicamentos:

    • Medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima 3A4 (CYP3A4) do citocromo P450, incluindo medicamentos fitoterápicos
    • Medicamentos com risco conhecido de induzir Torsades de Pointes
    • Substrato da isoenzima 2C9 (CYP2C9) do citocromo P450 com margem terapêutica estreita, como varfarina e análogos da coumadina
    • Agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH)
17. Tratamento com qualquer outro produto experimental após a assinatura do consentimento informado
18. Doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) se sintomática > grau II, ou requer tratamento médico atual que tem o potencial de interagir com BEZ235 em termos de prolongamento do intervalo QT ou enzimas microssomais p450)
19. Terapia de anticoagulação necessária com um agente como varfarina ou heparina
20. A paciente tem outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, no julgamento do investigador, contra-indicaria sua participação no estudo clínico (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, etc.).
21. Paciente tem diabetes mellitus dependente de insulina ou história de diabetes mellitus gestacional
22. O paciente não é capaz de entender ou cumprir as instruções e requisitos do estudo ou tem um histórico de não conformidade com o regime médico.
23. O paciente é uma mulher grávida ou amamentando (lactante).
24. Mulheres com potencial para engravidar ou adultos com potencial reprodutivo que não empregam um método eficaz de controle de natalidade
25. Relutância de homens férteis, definidos como todos os homens fisiologicamente capazes de conceber filhos, de usar preservativo para contracepção durante o tratamento, por 5 T1/2 (8 dias) após a interrupção do tratamento e por 12 semanas adicionais (3 meses no total após a descontinuação do medicamento do estudo )
26. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao medicamento em estudo