En fase I, dosefinnende studie av BEZ235 hos voksne pasienter med residiverende eller refraktær akutt leukemi

Inklusjonskriterier:

A) Målpopulasjon for doseeskaleringsfasen:

1. Pasienter med Philadelphia-kromosom (Ph) / bruddpunkt klyngeregion abelson tyrosin proteinkinase 1(bcr-abl) negativ B- eller T-forløper ALL fikk tilbakefall etter minst induksjons- og konsolideringskjemoterapi eller med refraktær sykdom og for hvem ingen standardbehandling er tilgjengelig eller anses som mulig.

   eller:

2. Pasienter med Philadelphia-kromosom og/eller bcr-abl positiv B-prekursor ALL eller CML-BP som har fått tilbakefall etter eller er refraktære mot første- og andrelinjebehandling som inkluderte minst to abelson-tyrosinproteinkinase 1 (ABL-kinase)-hemmere. Hvis en punktmutasjon treonin 315 til isoleucin (T315I) bcr-abl mutasjon er identifisert, er det ikke nødvendig med tidligere behandling med en andre TKI.

   eller:

3. Pasienter med Philadelphia-kromosom og/eller bcr-abl positiv B-forløper ALL eller tidligere CML-BP med tilstedeværelse av minimal restsykdom (MRD) og tilstedeværelse av T315I-mutasjon eller en høy-resistensmutasjon som er vist å ikke reagere på godkjente tyrosinkinasehemmere (TKI).

   eller:

4. Pasienter med en cytopatologisk bekreftet diagnose av AML, som enten får tilbakefall etter eller er motstandsdyktige mot standardbehandling, og anses som upassende kandidater for konvensjonell salvage-terapi.

   eller:

5. Pasienter med en cytopatologisk bekreftet diagnose av AML som tidligere er ubehandlet, men på grunn av alder, dårlig prognose eller samtidige medisinske tilstander anses som upassende kandidater for standard induksjonsterapi, eller de som nekter standard induksjonsterapi

B) Målpopulasjon: ekspansjonskohort Målpopulasjonen for doseutvidelsen inkluderer alle kategorier av AML-, ALL- og CML-BP-pasienter som for doseeskaleringsfasen.

Inklusjonskriterier

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter, alder ≥ 18 år
3. Forventet levealder på ≥ 6 uker
4. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke
5. Normale serumnivåer > nedre normalgrense (LLN) av kalium og magnesium, eller korrigert til innenfor normale grenser med kosttilskudd, før den første dosen med studiemedisin
6. Tilstrekkelig leverfunksjon
7. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5
8. Tilstrekkelig nyrefunksjon
9. Fastende plasmaglukose (FPG) ≤ 160 mg/dL
10. HbA1c ≤ 8 %
11. Antall hvite blodlegemer (WBC) ≤ 30 x 109/L. Tidligere cytoreduktiv behandling med hydroksyurea, vinkristin, cyklofosfamid eller kortikosteroider er tillatt. For pasienter med CML-BP eller Ph+ ALL er en tidligere behandling med TKI også tillatt. Intratekal terapi bestående av depocytt- eller trippelterapi med metotreksat (opptil 15 mg), Ara C (opptil 40 mg) og kortikosteroider (opptil 4 mg deksametason) kan administreres opptil 2 uker og 1 uke før første dose av BEZ235 , henholdsvis.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har tidligere fått behandling med PI3K og/eller mTOR-hemmere
2. Kvalifisering for allogen (hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) på tidspunktet for registrering (som definert av sykdomsstatus, ytelsesstatus og tilgjengelighet for donor)
3. Pasienter med Ph+ ALL kvalifisert for behandling med dasatinib eller imatinib eller med CML-BP kvalifisert for behandling med imatinib, nilotinib eller dasatinib
4. Pasienten har aktiv ukontrollert eller symptomatisk leukemi i sentralnervesystemet (CNS) Merk: En pasient med kontrollert og asymptomatisk CNS-leukemi kan delta i denne studien. Som sådan må pasienten ha fullført eventuell tidligere behandling for CNS (inkludert strålebehandling og/eller kirurgi) leukemi mer enn 28 dager før behandlingsstart i denne studien, og bør ikke motta kronisk kortikosteroidbehandling for CNS leukemi.
5. Pasienten har mottatt bredfelt strålebehandling (inkludert terapeutiske radioisotoper som strontium 89) ≤ 28 dager eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter bivirkninger av slik terapi.
6. Pasienten har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger av operasjonen.
7. Bevis på ukontrollert, aktiv infeksjon, som krever parenteral antibakteriell, antiviral eller anti-soppbehandling
8. Kjent nedsatt hjertefunksjon
9. Pasienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av BEZ235 betydelig.
10. Pasienter med en historie med en annen primær malignitet som for øyeblikket er klinisk signifikant eller som for tiden krever aktiv intervensjon
11. Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (HIV-testing er ikke obligatorisk) eller kjent aktiv infeksjon med hepatitt B eller C
12. Pasienten har bekreftet diagnosen akutt promyelocytisk leukemi.
13. Samtidige alvorlige sykdommer som utelukker administrering av terapi

14. Minst 2 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) må ha gått fra siste dose av tidligere cytotoksisk kjemoterapi, biologisk middel eller eksperimentell terapi og oppstart av studieterapi med unntak av følgende:

    Jeg. Medisiner som vanligvis brukes som en del av en vedlikeholds- eller prefasebehandling for ALL, slik som vinkristin, merkaptopurin, lavdose (<15 mg/m²) metotreksat og lavdose (kumulativ dose < 1g/m²) cyklofosfamid kan gis opptil én uke før den første dosen av BEZ235 ii. Glukokortikoider og hydroksyurea kan administreres inntil 1 dag før første dose av BEZ235 iii. Det må ha gått minst 6 uker mellom tidligere behandling med nitrosourea, mitomycin C og liposomal doksorubicin.

    iv. Minst 5 halveringstider må ha gått siden siste dose av godkjent TKI v. Intratekal terapi bestående av depocytt- eller trippelterapi med metotreksat (opptil 15 mg), Ara C (opptil 40 mg) og kortikosteroider (opptil 4). mg deksametason) kan administreres opp til henholdsvis 2 uker og 1 uke før første dose av BEZ235.

    vi. Det må ha gått minst 1 måned mellom tidligere behandling med Rituximab

15. Pasienten får kronisk behandling med systemiske steroider eller et annet immunsuppressivt middel ved start av studiebehandlingen.

    Merk: Lokale påføringer (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære) er tillatt.

16. Pasienten blir behandlet ved start av studiebehandling med noen av følgende legemidler:

    • Legemidler kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450 isoenzym 3A4 (CYP3A4), inkludert urtemedisiner
    • Legemidler med kjent risiko for å indusere Torsades de Pointes
    • cytokrom P450 isoenzym 2C9 (CYP2C9) substrat med smal terapeutisk margin som Warfarin og coumadinanaloger
    • Luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonister
17. Behandling med andre undersøkelsesprodukter etter signatur av informert samtykke
18. Aktiv graft versus host sykdom (GVHD) hvis symptomatisk > grad II, eller krever nåværende medisinsk behandling som har potensial til å interagere med BEZ235 når det gjelder QT-forlengelse eller p450 mikrosomale enzymer)
19. Nødvendig antikoagulasjonsbehandling med et middel som warfarin eller heparin
20. Pasienten har en annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere hennes deltakelse i den kliniske studien (f. kronisk pankreatitt, aktiv kronisk hepatitt etc.).
21. Pasienten har insulinavhengig diabetes mellitus eller en historie med svangerskapsdiabetes mellitus
22. Pasienten er ikke i stand til å forstå eller overholde studieinstruksjoner og -krav eller har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime.
23. Pasienten er en gravid eller ammende (ammende) kvinne.
24. Kvinner i fertil alder eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode
25. Uvilje hos fertile menn, definert som alle menn som er fysiologisk i stand til å bli gravide, til å bruke kondom som prevensjon under behandlingen, i 5 T1/2 (8 dager) etter avsluttet behandling og i ytterligere 12 uker (totalt 3 måneder etter seponering av studiemedikamentet) )
26. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor prøvestoffet