Uno studio di fase I per determinare la dose di BEZ235 in pazienti adulti con leucemia acuta recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

A) Popolazione target per la fase di escalation della dose:

1. Pazienti con LLA da precursore B o T negativo della regione del cluster abelson tirosina 1(bcr-abl) del cromosoma Philadelphia (Ph)/breakpoint con recidiva dopo almeno chemioterapia di induzione e consolidamento o affetti da malattia refrattaria e per i quali non è disponibile alcun trattamento standard o considerato fattibile.

   O:

2. Pazienti con LLA da precursori delle cellule B positiva per cromosoma Philadelphia e/o bcr-abl o LMC-BP che hanno avuto una recidiva o sono refrattari alla terapia di prima e seconda linea che comprendeva almeno due inibitori della proteina tirosin-chinasi 1 (ABL chinasi) di abelson. Se è stata identificata una mutazione puntiforme da treonina 315 a isoleucina (T315I) bcr-abl, non è necessario un trattamento precedente con un secondo TKI.

   O:

3. Pazienti con LLA da precursori delle cellule B positiva per cromosoma Philadelphia e/o bcr-abl o precedente LMC-BP con presenza di malattia minima residua (MRD) e presenza di mutazione T315I o di una mutazione ad alta resistenza dimostrata non responsiva agli inibitori della tirosin-chinasi approvati (TKI).

   O:

4. Pazienti con diagnosi citopatologicamente confermata di AML, che sono recidivati ​​o refrattari alla terapia standard e sono considerati candidati inappropriati per la terapia di salvataggio convenzionale.

   O:

5. I pazienti con una diagnosi citopatologicamente confermata di LMA che non sono stati trattati in precedenza ma a causa dell'età, della prognosi sfavorevole o di condizioni mediche concomitanti sono considerati candidati inappropriati per la terapia di induzione standard o coloro che rifiutano la terapia di induzione standard

B) Popolazione target: coorte di espansione La popolazione target per l'espansione della dose comprende tutte le categorie di pazienti affetti da LMA, LLA e LMC-BP come per la fase di aumento della dose.

Criterio di inclusione

1. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
2. Pazienti di sesso maschile o femminile, di età ≥ 18 anni
3. Aspettativa di vita ≥ 6 settimane
4. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto
5. Livelli sierici normali > limite inferiore della norma (LLN) di potassio e magnesio, o corretti entro limiti normali con supplementi, prima della prima dose del farmaco in studio
6. Adeguata funzionalità epatica
7. Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5
8. Adeguata funzionalità renale
9. Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≤ 160 mg/dL
10. HbA1c ≤ 8%
11. Conta dei globuli bianchi (WBC) ≤ 30 x 109/L. È consentita una precedente terapia citoriduttiva con idrossiurea, vincristina, ciclofosfamide o corticosteroidi. Per i pazienti con LMC-BP o LLA Ph+ è consentita anche una precedente terapia con TKI. La terapia intratecale costituita da depociti o tripla terapia con metotrexato (fino a 15 mg), Ara C (fino a 40 mg) e corticosteroidi (fino a 4 mg di desametasone) può essere somministrata fino a 2 settimane e 1 settimana prima della prima dose di BEZ235 , rispettivamente.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con PI3K e/o inibitori di mTOR
2. Idoneità al trapianto allogenico (trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) al momento dell'arruolamento (come definito dallo stato della malattia, dal performance status e dalla disponibilità del donatore)
3. Pazienti con LLA Ph+ idonei al trattamento con dasatinib o imatinib o con LMC-BP idonei al trattamento con imatinib, nilotinib o dasatinib
4. Paziente con leucemia del sistema nervoso centrale (SNC) attiva non controllata o sintomatica Nota: a questo studio può partecipare un paziente con leucemia del SNC controllata e asintomatica. Pertanto, il paziente deve aver completato qualsiasi trattamento precedente per la leucemia del SNC (incluse radioterapia e/o chirurgia) più di 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in questo studio e non deve ricevere una terapia cronica con corticosteroidi per la leucemia del SNC.
5. - Il paziente ha ricevuto radioterapia ad ampio campo (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) ≤ 28 giorni o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤ 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale terapia.
6. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali dell'intervento chirurgico.
7. Evidenza di infezione attiva incontrollata, che richiede una terapia parenterale antibatterica, antivirale o antimicotica
8. Funzione cardiaca compromessa nota
9. Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BEZ235
10. Pazienti con una storia di un altro tumore maligno primario che è attualmente clinicamente significativo o che attualmente richiede un intervento attivo
11. Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test HIV non è obbligatorio) o infezione attiva nota da epatite B o C
12. Il paziente ha una diagnosi confermata di leucemia promielocitica acuta.
13. Malattie gravi concomitanti che escludono la somministrazione della terapia

14. Devono essere trascorse almeno 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) dall'ultima dose della precedente chemioterapia citotossica, agente biologico o terapia sperimentale e dall'inizio della terapia in studio, ad eccezione di quanto segue:

    io. I farmaci tipicamente utilizzati come parte di una terapia di mantenimento o prefase per LLA, come vincristina, mercaptopurina, metotrexato a basso dosaggio (<15 mg/m²) e ciclofosfamide a basso dosaggio (dose cumulativa < 1 g/m²) possono essere somministrati fino a un settimana prima della prima dose di BEZ235 ii. I glucocorticoidi e l'idrossiurea possono essere somministrati fino a 1 giorno prima della prima dose di BEZ235 iii. Devono essere trascorse almeno 6 settimane tra una precedente terapia con nitrosouree, mitomicina C e doxorubicina liposomiale.

    iv. Devono essere trascorse almeno 5 emivite dall'ultima dose di un TKI approvato v. Terapia intratecale costituita da depociti o tripla terapia con metotrexato (fino a 15 mg), Ara C (fino a 40 mg) e corticosteroidi (fino a 4 mg desametasone) possono essere somministrati rispettivamente fino a 2 settimane e 1 settimana prima della prima dose di BEZ235.

    VI. Deve essere trascorso almeno 1 mese tra una precedente terapia con Rituximab

15. - Il paziente sta ricevendo un trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore all'inizio del trattamento in studio.

    Nota: sono consentite applicazioni topiche (ad es. eruzioni cutanee), spray per inalazione (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari).

16. Il paziente è in trattamento all'inizio del trattamento in studio con uno dei seguenti farmaci:

    • Farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450, compresi i farmaci a base di erbe
    • Farmaci con un rischio noto di indurre torsioni di punta
    • substrato dell'isoenzima 2C9 (CYP2C9) del citocromo P450 con margine terapeutico ristretto come warfarin e analoghi della cumadina
    • Agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH).
17. Trattamento con qualsiasi altro prodotto sperimentale dopo la firma del consenso informato
18. Malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD) se sintomatica > grado II o che richiede un trattamento medico attuale che ha il potenziale per interagire con BEZ235 in termini di prolungamento dell'intervallo QT o enzimi microsomiali p450)
19. Terapia anticoagulante richiesta con un agente come warfarin o eparina
20. La paziente presenta altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, controindicano la sua partecipazione allo studio clinico (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva ecc.).
21. Il paziente ha diabete mellito insulino-dipendente o una storia di diabete mellito gestazionale
22. Il paziente non è in grado di comprendere o rispettare le istruzioni e i requisiti dello studio o ha una storia di non conformità al regime medico.
23. Il paziente è una donna incinta o che allatta (in allattamento).
24. Donne in età fertile o adulti in età riproduttiva che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite
25. Riluttanza dei maschi fertili, definiti come tutti i maschi fisiologicamente in grado di concepire la prole, a utilizzare un preservativo per la contraccezione durante il trattamento, per 5 T1/2 (8 giorni) dopo l'interruzione del trattamento e per ulteriori 12 settimane (3 mesi in totale dopo l'interruzione del farmaco in studio) )
26. Pazienti con nota ipersensibilità al farmaco sperimentale