재발성 또는 불응성 급성 백혈병 성인 환자에서 BEZ235의 1상, 용량 찾기 연구

포함 기준:

A) 용량 증량 단계의 대상 집단:

1. 필라델피아 염색체(Ph)/절단점 군집 영역 아벨슨 티로신 단백질 키나아제 1(bcr-abl) 음성 B- 또는 T-전구체 ALL이 있는 환자가 적어도 유도 및 강화 화학 요법 이후에 재발했거나 불응성 질환이 있고 표준 치료를 이용할 수 없는 환자 또는 가능한 것으로 간주됩니다.

   또는:

2. 최소 2개의 아벨슨 티로신 단백질 키나아제 1(ABL 키나아제) 억제제를 포함하는 1차 및 2차 요법 후에 재발했거나 불응성인 필라델피아 염색체 및/또는 bcr-abl 양성 B-전구체 ALL 또는 CML-BP 환자. 점 돌연변이 threonine 315 to isoleucine (T315I) bcr-abl 돌연변이가 확인된 경우, 두 번째 TKI로 사전 치료가 필요하지 않습니다.

   또는:

3. 필라델피아 염색체 및/또는 bcr-abl 양성 B-전구체 ALL 또는 최소 잔존 질환(MRD)이 있고 T315I 돌연변이 또는 승인된 티로신 키나제 억제제에 반응하지 않는 고저항 돌연변이가 있는 이전 CML-BP 환자 (티키).

   또는:

4. 세포병리학적으로 확인된 AML 진단을 받은 환자로서 표준 요법 후 재발하거나 불응성이며 기존 구제 요법에 부적합한 후보로 간주됩니다.

   또는:

5. 이전에 치료를 받지 않았지만 연령, 불량한 예후 또는 동반된 의학적 상태로 인해 AML의 세포병리학적으로 확진된 진단을 받은 환자는 표준 유도 요법에 적합하지 않은 후보로 간주되거나 표준 유도 요법을 거부하는 환자로 간주됩니다.

나) 표적 집단: 확장 코호트 용량 증량을 위한 표적 집단은 용량 증량 단계와 마찬가지로 AML, ALL 및 CML-BP 환자의 모든 범주를 포함한다.

포함 기준

1. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 ≤ 2
2. 남성 또는 여성 환자, 연령 ≥ 18세
3. 기대 수명 ≥ 6주
4. 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력
5. 정상 혈청 수치 > 칼륨 및 마그네슘의 정상 하한치(LLN), 또는 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 보충제로 정상 한계 내로 보정됨
6. 적절한 간 기능
7. 국제 표준화 비율(INR) ≤ 1,5
8. 적절한 신장 기능
9. 공복 혈장 포도당(FPG) ≤ 160mg/dL
10. HbA1c ≤ 8%
11. 백혈구 수(WBC) ≤ 30 x 109/L. 수산화요소, 빈크리스틴, 시클로포스파미드 또는 코르티코스테로이드를 사용한 사전 세포감소 요법이 허용됩니다. CML-BP 또는 Ph+ ALL 환자의 경우 TKI를 사용한 사전 요법도 허용됩니다. 메토트렉세이트(최대 15mg), Ara C(최대 40mg) 및 코르티코스테로이드(최대 4mg 덱사메타손)를 사용한 데포사이트 또는 삼중 요법으로 구성된 척수강내 요법은 BEZ235의 첫 번째 투여 2주 및 1주 전에 투여할 수 있습니다. , 각각.

제외 기준:

1. 환자는 이전에 PI3K 및/또는 mTOR 억제제로 치료를 받았습니다.
2. 동종이계(질병 상태, 수행 상태 및 공여자 가용성에 따라 정의된 등록 시점의 조혈 줄기 세포 이식(HSCT))에 대한 적격성
3. 다사티닙 또는 이마티닙 치료에 적합한 Ph+ ALL 환자 또는 이마티닙, 닐로티닙 또는 다사티닙 치료에 적합한 CML-BP 환자
4. 활성 조절되지 않거나 증상이 있는 중추신경계(CNS) 백혈병이 있는 환자 따라서 환자는 본 연구에서 치료 시작 전 28일 이상 동안 CNS(방사선 요법 및/또는 수술 포함) 백혈병에 대한 사전 치료를 완료해야 하며 CNS 백혈병에 대한 만성 코르티코스테로이드 요법을 받고 있지 않아야 합니다.
5. 환자가 연구 약물을 시작하기 전 ≤ 28일 또는 완화를 위한 제한된 필드 방사선 요법(스트론튬 89와 같은 치료용 방사성 동위원소 포함) ≤ 14일 전에 광역 방사선 요법(스트론튬 89와 같은 치료용 방사성 동위원소 포함)을 받았거나 이러한 요법의 부작용에서 회복되지 않았습니다.
6. 환자는 연구 약물을 시작하기 전 28일 이내에 대수술을 받았거나 수술의 주요 부작용에서 회복되지 않았습니다.
7. 비경구적 항박테리아, 항바이러스 또는 항진균 요법이 필요한 조절되지 않는 활동성 감염의 증거
8. 알려진 손상된 심장 기능
9. BEZ235의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장관(GI) 기능 장애 또는 위장관 질환이 있는 환자
10. 현재 임상적으로 중요하거나 현재 적극적인 개입이 필요한 다른 원발성 악성 종양의 병력이 있는 환자
11. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염(HIV 검사는 의무 사항이 아님)의 알려진 진단 또는 B형 또는 C형 간염의 알려진 활동성 감염
12. 환자는 급성 전골수성 백혈병 진단을 확인했습니다.
13. 치료의 투여를 배제한 동시 중증 질환

14. 다음을 제외하고 이전 세포 독성 화학 요법, 생물학적 제제 또는 실험적 요법의 마지막 용량 및 연구 요법의 시작으로부터 최소 2주 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간)가 경과해야 합니다.

    나. 빈크리스틴, 메르캅토푸린, 저용량(<15mg/m²) 메토트렉세이트 및 저용량(누적 용량 < 1g/m²) 사이클로포스파미드와 같이 일반적으로 ALL에 대한 유지 관리 또는 전단계 요법의 일부로 사용되는 약물은 최대 1회 투여할 수 있습니다. BEZ235의 첫 번째 투여 1주 전 ii. 글루코코르티코이드 및 수산화요소는 BEZ235의 첫 번째 투여 1일 전까지 투여할 수 있습니다. iii. 이전에 니트로소우레아, 미토마이신 C 및 리포솜 독소루비신을 사용한 치료 사이에 최소 6주가 경과해야 합니다.

    iv. 승인된 TKI의 마지막 투여 이후 최소 5 반감기가 경과해야 합니다. v. 메토트렉세이트(최대 15 mg), Ara C(최대 40 mg) 및 코르티코스테로이드(최대 4 mg dexamethasone)은 각각 BEZ235의 첫 투여 전 최대 2주 및 1주 전에 투여할 수 있습니다.

    vi. 이전 리툭시맙 요법 사이에 최소 1개월이 경과해야 합니다.

15. 환자는 연구 치료 시작 시점에 전신 스테로이드 또는 다른 면역억제제로 만성 치료를 받고 있습니다.

    참고: 국소 적용(예: 발진), 흡입 스프레이(예: 폐쇄성 기도 질환), 점안액 또는 국소 주사(예: 관절 내)는 허용됩니다.

16. 환자는 연구 치료 시작 시 다음 약물 중 하나로 치료를 받고 있습니다.

    • 한약을 포함하여 사이토크롬 P450 동종효소 3A4(CYP3A4)의 중등도 및 강력한 억제제 또는 유도제로 알려진 약물
    • Torsades de Pointes를 유발하는 알려진 위험이 있는 약물
    • 와파린 및 쿠마딘 유사체와 같은 치료 범위가 좁은 시토크롬 P450 동종효소 2C9(CYP2C9) 기질
    • 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 작용제
17. 정보에 입각한 동의 서명 후 다른 연구 제품으로 치료
18. 활성 이식편대숙주병(GVHD) 증상이 있는 경우 > 등급 II이거나 QT 연장 또는 p450 마이크로솜 효소 측면에서 BEZ235와 상호작용할 가능성이 있는 현재 의학적 치료가 필요한 경우)
19. 와파린 또는 헤파린과 같은 약제를 사용한 필수 항응고 요법
20. 환자는 연구자의 판단에 따라 임상 연구 참여를 금하는 다른 동시 중증 및/또는 조절되지 않는 의학적 상태를 가집니다(예: 만성 췌장염, 활동성 만성 간염 등).
21. 환자는 인슐린 의존성 당뇨병 또는 임신성 당뇨병 병력이 있습니다.
22. 환자는 연구 지침 및 요구 사항을 이해하거나 준수할 수 없거나 의료 요법에 대한 비순응 이력이 있습니다.
23. 환자는 임신 또는 수유(수유) 여성입니다.
24. 효과적인 산아제한 방법을 사용하지 않는 가임 여성 또는 가임 성인
25. 생리학적으로 자손을 임신할 수 있는 모든 남성으로 정의되는 가임 남성이 치료 중, 치료 중단 후 5 T1/2(8일) 동안 및 추가 12주(연구 약물 중단 후 총 3개월) 동안 피임을 위해 콘돔을 사용하지 않으려는 의지 )
26. 시험약에 대해 알려진 과민증이 있는 환자