En fase I, dosisfindende undersøgelse af BEZ235 hos voksne patienter med recidiverende eller refraktær akut leukæmi

Inklusionskriterier:

A) Målpopulation for dosiseskaleringsfasen:

1. Patienter med Philadelphia-kromosom (Ph) / breakpoint cluster region abelson tyrosin proteinkinase 1(bcr-abl) negativ B- eller T-precursor ALL fik tilbagefald efter mindst induktions- og konsolideringskemoterapi eller havde refraktær sygdom, og for hvem der ikke findes nogen standardbehandling eller anses for muligt.

   eller:

2. Patienter med Philadelphia-kromosom- og/eller bcr-abl-positiv B-precursor ALL eller CML-BP, som har recidiveret efter eller er refraktære over for første- og andenlinjebehandling, der inkluderede mindst to abelson-tyrosinproteinkinase 1 (ABL-kinase)-hæmmere. Hvis en punktmutation af threonin 315 til isoleucin (T315I) bcr-abl mutation er blevet identificeret, er forudgående behandling med en anden TKI ikke nødvendig.

   eller:

3. Patienter med Philadelphia-kromosom og/eller bcr-abl positiv B-precursor ALL eller tidligere CML-BP med tilstedeværelse af minimal residual sygdom (MRD) og tilstedeværelsen af ​​T315I mutation eller en høj-resistens mutation, der er vist ikke at reagere på godkendte thyrosinkinasehæmmere (TKI).

   eller:

4. Patienter med en cytopatologisk bekræftet diagnose af AML, som enten er recidiverende efter eller refraktære over for standardbehandling, og som anses for upassende kandidater til konventionel salvage-terapi.

   eller:

5. Patienter med en cytopatologisk bekræftet diagnose af AML, som tidligere er ubehandlet, men på grund af alder, dårlig prognose eller samtidige medicinske tilstande, betragtes som upassende kandidater til standard induktionsterapi, eller dem, der nægter standard induktionsterapi

B) Målpopulation: ekspansionskohorte Målpopulationen for dosisudvidelsen omfatter alle kategorier af AML-, ALL- og CML-BP-patienter som for dosiseskaleringsfasen.

Inklusionskriterier

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2
2. Mandlige eller kvindelige patienter, alder ≥ 18 år
3. Forventet levetid på ≥ 6 uger
4. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke
5. Normale serumniveauer > nedre grænse for normal (LLN) af kalium og magnesium, eller korrigeret til inden for normale grænser med kosttilskud, før den første dosis af undersøgelsesmedicin
6. Tilstrækkelig leverfunktion
7. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5
8. Tilstrækkelig nyrefunktion
9. Fastende plasmaglukose (FPG) ≤ 160 mg/dL
10. HbA1c ≤ 8 %
11. Antal hvide blodlegemer (WBC) ≤ 30 x 109/L. Forudgående cytoreduktiv behandling med hydroxyurinstof, vincristin, cyclophosphamid eller kortikosteroider er tilladt. For patienter med CML-BP eller Ph+ ALL er en forudgående behandling med TKI'er også tilladt. Intratekal terapi bestående af depocyt- eller tripelterapi med methotrexat (op til 15 mg), Ara C (op til 40 mg) og kortikosteroider (op til 4 mg dexamethason) kan administreres op til 2 uger og 1 uge før første dosis af BEZ235 , henholdsvis.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har tidligere modtaget behandling med PI3K- og/eller mTOR-hæmmere
2. Berettigelse til allogen (hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) på tidspunktet for indskrivningen (som defineret af sygdomsstatus, præstationsstatus og tilgængelighed af donor)
3. Patienter med Ph+ ALL kvalificerede til behandling med dasatinib eller imatinib eller med CML-BP egnede til behandling med imatinib, nilotinib eller dasatinib
4. Patienten har aktiv ukontrolleret eller symptomatisk leukæmi i centralnervesystemet (CNS) Bemærk: En patient med kontrolleret og asymptomatisk CNS-leukæmi kan deltage i dette forsøg. Som sådan skal patienten have afsluttet enhver tidligere behandling for CNS (inklusive strålebehandling og/eller kirurgi) leukæmi mere end 28 dage før påbegyndelse af behandlingen i denne undersøgelse og bør ikke modtage kronisk kortikosteroidbehandling for CNS leukæmi.
5. Patienten har modtaget bredfeltstrålebehandling (inklusive terapeutiske radioisotoper såsom strontium 89) ≤ 28 dage eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter bivirkninger af en sådan terapi.
6. Patienten har gennemgået en større operation inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger af operationen.
7. Tegn på ukontrolleret, aktiv infektion, der kræver parenteral antibakteriel, antiviral eller antisvampebehandling
8. Kendt nedsat hjertefunktion
9. Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​BEZ235 væsentligt
10. Patienter med en anamnese med en anden primær malignitet, som i øjeblikket er klinisk signifikant eller i øjeblikket kræver aktiv intervention
11. Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV-test er ikke obligatorisk) eller kendt aktiv infektion med hepatitis B eller C
12. Patienten har bekræftet diagnosen akut promyelocytisk leukæmi.
13. Samtidige alvorlige sygdomme, som udelukker administration af terapi

14. Der skal være gået mindst 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) fra den sidste dosis af forudgående cytotoksisk kemoterapi, biologisk middel eller eksperimentel terapi og påbegyndelse af studieterapi med undtagelse af følgende:

    jeg. Medicin, der typisk anvendes som en del af en vedligeholdelses- eller præfasebehandling for ALL, såsom vincristin, mercaptopurin, lavdosis (<15 mg/m²) methotrexat og lavdosis (kumulativ dosis < 1g/m²) cyclophosphamid kan gives op til én uge før den første dosis af BEZ235 ii. Glukokortikoider og hydroxyurinstof kan administreres op til 1 dag før den første dosis af BEZ235 iii. Der skal være gået mindst 6 uger mellem tidligere behandling med nitrosoureas, mitomycin C og liposomal doxorubicin.

    iv. Der skal være gået mindst 5 halveringstider siden sidste dosis af en godkendt TKI v. Intratekal behandling bestående af depocyt- eller tripelbehandling med methotrexat (op til 15 mg), Ara C (op til 40 mg) og kortikosteroider (op til 4) mg dexamethason) kan administreres op til henholdsvis 2 uger og 1 uge før første dosis af BEZ235.

    vi. Der skal være gået mindst 1 måned mellem tidligere behandling med Rituximab

15. Patienten modtager kronisk behandling med systemiske steroider eller et andet immunsuppressivt middel ved start af studiebehandlingen.

    Bemærk: Topiske applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære) er tilladt.

16. Patienten behandles ved starten af ​​studiebehandlingen med et af følgende lægemidler:

    • Lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af cytokrom P450 isoenzym 3A4 (CYP3A4), inklusive naturlægemidler
    • Lægemidler med en kendt risiko for at inducere Torsades de Pointes
    • cytochrom P450 isoenzym 2C9 (CYP2C9) substrat med snæver terapeutisk margin, såsom warfarin og coumadinanaloger
    • Luteiniserende hormonfrigivende hormon (LHRH) agonister
17. Behandling med ethvert andet forsøgsprodukt efter underskrift af informeret samtykke
18. Aktiv graft versus host sygdom (GVHD), hvis symptomatisk > grad II eller kræver aktuel medicinsk behandling, der har potentiale til at interagere med BEZ235 i form af QT-forlængelse eller p450 mikrosomale enzymer)
19. Krævet antikoagulationsbehandling med et middel såsom warfarin eller heparin
20. Patienten har en anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere hendes deltagelse i den kliniske undersøgelse (f.eks. kronisk pancreatitis, aktiv kronisk hepatitis osv.).
21. Patienten har insulinafhængig diabetes mellitus eller en historie med svangerskabsdiabetes mellitus
22. Patienten er ikke i stand til at forstå eller overholde undersøgelsesinstruktioner og krav eller har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime.
23. Patienten er en gravid eller ammende (ammende) kvinde.
24. Kvinder i den fødedygtige alder eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode
25. Uvilje hos fertile hanner, defineret som alle hanner, der er fysiologisk i stand til at undfange afkom, til at bruge kondom til prævention under behandlingen i 5 T1/2 (8 dage) efter behandlingens ophør og i yderligere 12 uger (i alt 3 måneder efter seponering af studielægemidlet). )
26. Patienter med kendt overfølsomhed over for forsøgslægemidlet