Un estudio de fase I de búsqueda de dosis de BEZ235 en pacientes adultos con leucemia aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

A) Población diana para la fase de escalada de dosis:

1. Pacientes con LLA de precursores B o T negativos del cromosoma Filadelfia (Ph)/punto de ruptura de la región del grupo de abelson tirosina proteína cinasa 1 (bcr-abl) que recayeron después de al menos quimioterapia de inducción y consolidación o que tienen enfermedad refractaria y para quienes no hay un tratamiento estándar disponible o considerado factible.

   o:

2. Pacientes con LLA de precursores B con cromosoma Filadelfia y/o bcr-abl positivo o LMC-BP que han recaído o son refractarios a la terapia de primera y segunda línea que incluye al menos dos inhibidores de la proteína tirosina quinasa 1 de abelson (ABL quinasa). Si se ha identificado una mutación puntual de treonina 315 a isoleucina (T315I) bcr-abl, no se requiere tratamiento previo con un segundo TKI.

   o:

3. Pacientes con LLA de precursores B con cromosoma Filadelfia y/o bcr-abl positivo o LMC-BP previa con presencia de enfermedad residual mínima (MRD) y la presencia de mutación T315I o una mutación de alta resistencia que no responde a los inhibidores de tirosina quinasa aprobados (TKI).

   o:

4. Pacientes con un diagnóstico de LMA confirmado citopatológicamente, que hayan recaído o sean refractarios al tratamiento estándar y que se consideren candidatos inapropiados para el tratamiento convencional de rescate.

   o:

5. Los pacientes con un diagnóstico citopatológico confirmado de AML que no recibieron tratamiento previo pero debido a la edad, mal pronóstico o condiciones médicas concurrentes se consideran candidatos inapropiados para la terapia de inducción estándar, o aquellos que rechazan la terapia de inducción estándar

B) Población diana: cohorte de expansión La población diana para la expansión de la dosis incluye todas las categorías de pacientes con LMA, LLA y LMC-BP como para la fase de aumento de la dosis.

Criterios de inclusión

1. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
2. Pacientes masculinos o femeninos, edad ≥ 18 años
3. Esperanza de vida de ≥ 6 semanas
4. Capacidad para comprender y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito
5. Niveles séricos normales > límite inferior normal (LLN) de potasio y magnesio, o corregidos dentro de los límites normales con suplementos, antes de la primera dosis del medicamento del estudio
6. Función hepática adecuada
7. Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1,5
8. Función renal adecuada
9. Glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≤ 160 mg/dL
10. HbA1c ≤ 8 %
11. Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≤ 30 x 109/L. Se permite la terapia citorreductora previa con hidroxiurea, vincristina, ciclofosfamida o corticosteroides. Para pacientes con CML-BP o Ph+ ALL, también se permite una terapia previa con TKI. La terapia intratecal que consiste en depocito o terapia triple con metotrexato (hasta 15 mg), Ara C (hasta 40 mg) y corticosteroides (hasta 4 mg de dexametasona) puede administrarse hasta 2 semanas y 1 semana antes de la primera dosis de BEZ235 , respectivamente.

Criterio de exclusión:

1. El paciente ha recibido tratamiento previo con inhibidores de PI3K y/o mTOR
2. Elegibilidad para alotrasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) en el momento de la inscripción (según lo definido por el estado de la enfermedad, el estado funcional y la disponibilidad del donante)
3. Pacientes con Ph+ ALL elegibles para tratamiento con dasatinib o imatinib o con LMC-BP elegibles para tratamiento con imatinib, nilotinib o dasatinib
4. El paciente tiene leucemia activa no controlada o sintomática del sistema nervioso central (SNC) Nota: Un paciente con leucemia del SNC controlada y asintomática puede participar en este ensayo. Como tal, el paciente debe haber completado cualquier tratamiento previo para la leucemia del SNC (incluyendo radioterapia y/o cirugía) más de 28 días antes del inicio del tratamiento en este estudio y no debe recibir terapia crónica con corticosteroides para la leucemia del SNC.
5. El paciente ha recibido radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) ≤ 28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤ 14 días antes de comenzar con el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
6. El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se recuperó de los efectos secundarios importantes de la cirugía.
7. Evidencia de infección activa no controlada, que requiere terapia parenteral antibacteriana, antiviral o antifúngica
8. Función cardíaca alterada conocida
9. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BEZ235
10. Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente es clínicamente significativa o actualmente requiere una intervención activa
11. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (la prueba del VIH no es obligatoria) o infección activa conocida con hepatitis B o C
12. El paciente tiene un diagnóstico confirmado de leucemia promielocítica aguda.
13. Enfermedades graves concurrentes que excluyen la administración de terapia

14. Deben haber transcurrido al menos 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) desde la última dosis de quimioterapia citotóxica previa, agente biológico o terapia experimental y el inicio de la terapia del estudio, con la excepción de lo siguiente:

    i. Los medicamentos que normalmente se usan como parte de una terapia de mantenimiento o prefase para la LLA, como vincristina, mercaptopurina, metotrexato en dosis bajas (<15 mg/m²) y ciclofosfamida en dosis bajas (dosis acumulada < 1 g/m²) se pueden administrar hasta una vez. semana antes de la primera dosis de BEZ235 ii. Se pueden administrar glucocorticoides e hidroxiurea hasta 1 día antes de la primera dosis de BEZ235 iii. Deben haber transcurrido al menos 6 semanas entre la terapia previa con nitrosoureas, mitomicina C y doxorrubicina liposomal.

    IV. Deben haber transcurrido al menos 5 semividas desde la última dosis de un TKI aprobado v. Terapia intratecal consistente en depocito o terapia triple con metotrexato (hasta 15 mg), Ara C (hasta 40 mg) y corticosteroides (hasta 4 mg dexametasona) pueden administrarse hasta 2 y 1 semanas antes de la primera dosis de BEZ235, respectivamente.

    vi. Debe haber transcurrido al menos 1 mes entre la terapia anterior con Rituximab

15. El paciente está recibiendo tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor al inicio del tratamiento del estudio.

    Nota: Se permiten aplicaciones tópicas (p. ej., sarpullido), aerosoles inhalados (p. ej., enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares).

16. El paciente está siendo tratado al comienzo del tratamiento del estudio con cualquiera de los siguientes medicamentos:

    • Medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), incluidos los medicamentos a base de hierbas
    • Fármacos con riesgo conocido de inducir Torsades de Pointes
    • Sustrato de la isoenzima 2C9 (CYP2C9) del citocromo P450 con margen terapéutico estrecho, como warfarina y análogos de cumadina
    • Agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)
17. Tratamiento con cualquier otro producto en investigación después de la firma del consentimiento informado
18. Enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH) si es sintomática > grado II o requiere tratamiento médico actual que tiene el potencial de interactuar con BEZ235 en términos de prolongación del intervalo QT o enzimas microsomales p450)
19. Terapia anticoagulante requerida con un agente como warfarina o heparina
20. La paciente tiene otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, contraindicaría su participación en el estudio clínico (p. pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, etc.).
21. El paciente tiene diabetes mellitus insulinodependiente o antecedentes de diabetes mellitus gestacional
22. El paciente no puede comprender o cumplir con las instrucciones y los requisitos del estudio o tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico.
23. El paciente es una mujer embarazada o lactante (lactante).
24. Mujeres en edad fértil o adultas en edad reproductiva que no empleen un método eficaz de control de la natalidad
25. La falta de voluntad de los hombres fértiles, definidos como todos los hombres fisiológicamente capaces de concebir descendencia, para usar un condón como método anticonceptivo durante el tratamiento, durante 5 T1/2 (8 días) después de suspender el tratamiento y durante 12 semanas adicionales (3 meses en total después de la interrupción del fármaco del estudio). )
26. Pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco del ensayo.