Fáze I studie BEZ235 pro zjištění dávky u dospělých pacientů s relapsující nebo refrakterní akutní leukémií

Kritéria pro zařazení:

A) Cílová populace pro fázi eskalace dávky:

1. Pacienti s Philadelphia chromozomem (Ph) / klastrovou oblastí zlomu Abelson tyrosin protein kináza 1 (bcr-abl) negativní B- nebo T-prekurzor ALL relabovali po alespoň indukční a konsolidační chemoterapii nebo mají refrakterní onemocnění a pro které není dostupná žádná standardní léčba nebo považovány za proveditelné.

   nebo:

2. Pacienti s chromozomem Philadelphia a/nebo bcr-abl pozitivní B-prekurzorovou ALL nebo CML-BP, kteří relabovali po terapii první a druhé linie, která zahrnovala alespoň dva inhibitory abelsonovy tyrosin proteinkinázy 1 (ABL kináza), nebo jsou na tuto terapii refrakterní. Pokud byla identifikována bodová mutace treoninu 315 na izoleucin (T315I) bcr-abl mutace, předchozí léčba druhou TKI není nutná.

   nebo:

3. Pacienti s ALL s Philadelphia chromozomem a/nebo bcr-abl pozitivní B-prekurzorovou ALL nebo předchozí CML-BP s přítomností minimální reziduální nemoci (MRD) a přítomností mutace T315I nebo mutace s vysokou rezistencí, u které se ukázalo, že nereagují na schválené inhibitory tyrozinkinázy (TKI).

   nebo:

4. Pacienti s cytopatologicky potvrzenou diagnózou AML, kteří jsou buď v relapsu po standardní terapii, nebo jsou na ni refrakterní a jsou považováni za nevhodné kandidáty pro konvenční záchrannou terapii.

   nebo:

5. Pacienti s cytopatologicky potvrzenou diagnózou AML, kteří byli dříve neléčení, ale vzhledem k věku, špatné prognóze nebo souběžnému zdravotnímu stavu, jsou považováni za nevhodné kandidáty na standardní indukční léčbu nebo za ty, kteří standardní indukční léčbu odmítají.

B) Cílová populace: expanzní kohorta Cílová populace pro expanzi dávky zahrnuje všechny kategorie pacientů s AML, ALL a CML-BP jako ve fázi eskalace dávky.

Kritéria pro zařazení

1. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví, věk ≥ 18 let
3. Očekávaná délka života ≥ 6 týdnů
4. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
5. Normální sérové ​​hladiny > dolní hranice normálu (LLN) draslíku a hořčíku nebo upravené na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studovaného léku
6. Přiměřená funkce jater
7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5
8. Přiměřená funkce ledvin
9. Plazmatická glukóza nalačno (FPG) ≤ 160 mg/dl
10. HbA1c ≤ 8 %
11. Počet bílých krvinek (WBC) ≤ 30 x 109/l. Je povolena předchozí cytoredukční léčba hydroxyureou, vinkristinem, cyklofosfamidem nebo kortikosteroidy. U pacientů s CML-BP nebo Ph+ ALL je rovněž povolena předchozí léčba TKI. Intratekální terapie sestávající z depocytární nebo trojité terapie methotrexátem (až 15 mg), Ara C (až 40 mg) a kortikosteroidy (až 4 mg dexamethasonu) může být podávána až 2 týdny a 1 týden před první dávkou BEZ235 , resp.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient byl dříve léčen inhibitory PI3K a/nebo mTOR
2. Způsobilost pro alogenní (transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) v době zařazení (jak je definováno stavem onemocnění, výkonností a dostupností dárce)
3. Pacienti s Ph+ ALL způsobilí pro léčbu dasatinibem nebo imatinibem nebo s CML-BP způsobilí pro léčbu imatinibem, nilotinibem nebo dasatinibem
4. Pacient má aktivní nekontrolovanou nebo symptomatickou leukémii centrálního nervového systému (CNS) Poznámka: Této studie se může zúčastnit pacient s kontrolovanou a asymptomatickou leukémií CNS. Pacient jako takový musí absolvovat jakoukoli předchozí léčbu leukémie CNS (včetně radioterapie a/nebo chirurgického zákroku) více než 28 dní před zahájením léčby v této studii a neměl by dostávat chronickou léčbu kortikosteroidy pro leukémii CNS.
5. Pacientovi byla podána širokopásmová radioterapie (včetně terapeutických radioizotopů, jako je stroncium 89) ≤ 28 dní nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 14 dní před zahájením studovaného léku nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové terapie.
6. Pacient měl velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků operace.
7. Důkaz nekontrolované aktivní infekce vyžadující parenterální antibakteriální, antivirovou nebo protiplísňovou léčbu
8. Známá porucha srdeční funkce
9. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BEZ235
10. Pacienti s anamnézou jiné primární malignity, která je v současné době klinicky významná nebo v současnosti vyžaduje aktivní intervenci
11. Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (testování HIV není povinné) nebo známá aktivní infekce hepatitidou B nebo C
12. Pacient má potvrzenou diagnózu akutní promyelocytární leukémie.
13. Souběžná závažná onemocnění, která vylučují podávání terapie

14. Od poslední dávky předchozí cytotoxické chemoterapie, biologického činidla nebo experimentální terapie a zahájení studijní terapie musí uplynout alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší), s výjimkou následujících případů:

    i. Léky obvykle používané jako součást udržovací nebo předfázové terapie ALL, jako je vinkristin, merkaptopurin, nízké dávky (<15 mg/m²) methotrexátu a nízké dávky (kumulativní dávka < 1g/m²) cyklofosfamidu, mohou být podávány až do týden před první dávkou BEZ235 ii. Glukokortikoidy a hydroxymočovina mohou být podávány až 1 den před první dávkou BEZ235 iii. Mezi předchozí terapií nitrosomočovinami, mitomycinem C a lipozomálním doxorubicinem musí uplynout alespoň 6 týdnů.

    iv. Od poslední dávky schváleného TKI musí uplynout alespoň 5 poločasů v. Intratekální terapie sestávající z depocytární nebo trojkombinace s methotrexátem (až 15 mg), Ara C (až 40 mg) a kortikosteroidy (až 4 mg dexametazonu) lze podávat až 2 týdny a 1 týden před první dávkou BEZ235.

    vi. Mezi předchozí léčbou rituximabem musí uplynout alespoň 1 měsíc

15. Pacient je na začátku studijní léčby chronicky léčen systémovými steroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem.

    Poznámka: Jsou povoleny místní aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární).

16. Pacient je na začátku studijní léčby léčen některým z následujících léků:

    • Léky známé jako středně silné a silné inhibitory nebo induktory izoenzymu 3A4 (CYP3A4) cytochromu P450, včetně rostlinných léků
    • Léky se známým rizikem vyvolání Torsades de Pointes
    • substrát izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP2C9) s úzkým terapeutickým okrajem, jako je warfarin a analogy kumadinu
    • Agonisté hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).
17. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným přípravkem po podpisu informovaného souhlasu
18. Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), pokud je symptomatická > stupeň II nebo vyžaduje současnou lékařskou léčbu, která má potenciál interagovat s BEZ235 ve smyslu prodloužení QT intervalu nebo mikrozomálních enzymů p450)
19. Požadovaná antikoagulační léčba přípravkem, jako je warfarin nebo heparin
20. Pacient má jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval její účast v klinické studii (např. chronická pankreatitida, aktivní chronická hepatitida atd.).
21. Pacientka má inzulín dependentní diabetes mellitus nebo v anamnéze gestační diabetes mellitus
22. Pacient není schopen porozumět nebo dodržovat studijní pokyny a požadavky nebo má v minulosti nedodržování léčebného režimu.
23. Pacientkou je těhotná nebo kojící (kojící) žena.
24. Ženy ve fertilním věku nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce
25. Neochota fertilních mužů, definovaná jako všichni muži fyziologicky schopní otěhotnět potomky, používat kondom jako antikoncepci během léčby, po dobu 5 T1/2 (8 dní) po ukončení léčby a dalších 12 týdnů (celkem 3 měsíce po vysazení studovaného léku )
26. Pacienti se známou přecitlivělostí na zkoušený lék