Une étude de phase I de recherche de dose de BEZ235 chez des patients adultes atteints de leucémie aiguë récidivante ou réfractaire

Critère d'intégration:

A) Population cible pour la phase d'escalade de dose :

1. Patients atteints de LAL à précurseurs B ou T négatifs du chromosome Philadelphie (Ph) / de la région du groupe de points d'arrêt abelson tyrosine kinase 1 (bcr-abl) en rechute après au moins une chimiothérapie d'induction et de consolidation ou ayant une maladie réfractaire et pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible ou considéré comme faisable.

   ou:

2. Patients atteints d'une LAL à précurseurs B à chromosome Philadelphie et/ou bcr-abl positive ou d'une LMC-BP qui ont rechuté après ou sont réfractaires à un traitement de première et de deuxième ligne comprenant au moins deux inhibiteurs de la tyrosine protéine kinase 1 d'Abelson (ABL kinase). Si une mutation ponctuelle thréonine 315 en isoleucine (T315I) mutation bcr-abl a été identifiée, un traitement préalable avec un deuxième ITK n'est pas nécessaire.

   ou:

3. Patients atteints d'une LAL à précurseurs B positifs pour le chromosome Philadelphie et/ou bcr-abl ou d'un antécédent de LMC-BP avec présence d'une maladie résiduelle minime (MRM) et présence d'une mutation T315I ou d'une mutation à haute résistance qui ne répond pas aux inhibiteurs de la thyrosine kinase approuvés (ITK).

   ou:

4. Les patients avec un diagnostic de LAM confirmé par cytopathologie, qui sont en rechute après ou réfractaires au traitement standard, et sont considérés comme des candidats inappropriés pour le traitement de sauvetage conventionnel.

   ou:

5. Les patients avec un diagnostic de LAM confirmé par cytopathologie qui n'ont pas été traités auparavant mais en raison de leur âge, d'un mauvais pronostic ou de conditions médicales concomitantes sont considérés comme des candidats inappropriés pour le traitement d'induction standard, ou ceux qui refusent le traitement d'induction standard

B) Population cible : cohorte d'extension La population cible pour l'extension de dose comprend toutes les catégories de patients LAM, LAL et LMC-BP comme pour la phase d'escalade de dose.

Critère d'intégration

1. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
2. Patients masculins ou féminins, âge ≥ 18 ans
3. Espérance de vie ≥ 6 semaines
4. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit
5. Taux sériques normaux> limite inférieure de la normale (LLN) de potassium et de magnésium, ou corrigés dans les limites normales avec des suppléments, avant la première dose du médicament à l'étude
6. Fonction hépatique adéquate
7. Rapport International Normalisé (INR) ≤ 1,5
8. Fonction rénale adéquate
9. Glycémie à jeun (FPG) ≤ 160mg/dL
10. HbA1c ≤ 8 %
11. Nombre de globules blancs (WBC) ≤ 30 x 109/L. Un traitement cytoréducteur préalable avec de l'hydroxyurée, de la vincristine, du cyclophosphamide ou des corticostéroïdes est autorisé. Pour les patients atteints de LMC-BP ou de LAL Ph+, un traitement préalable par ITK est également autorisé. Une thérapie intrathécale consistant en un dépocytaire ou une trithérapie avec du méthotrexate (jusqu'à 15 mg), de l'Ara C (jusqu'à 40 mg) et des corticostéroïdes (jusqu'à 4 mg de dexaméthasone) peut être administrée jusqu'à 2 semaines et 1 semaine avant la première dose de BEZ235 , respectivement.

Critère d'exclusion:

1. Le patient a déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs de PI3K et/ou de mTOR
2. Admissibilité à l'allogénique (greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) au moment de l'inscription (telle que définie par l'état de la maladie, l'état de performance et la disponibilité du donneur)
3. Patients atteints de LAL Ph+ éligibles au traitement par dasatinib ou imatinib ou atteints de LMC-BP éligibles au traitement par imatinib, nilotinib ou dasatinib
4. Le patient a une leucémie active non contrôlée ou symptomatique du système nerveux central (SNC) Remarque : Un patient atteint d'une leucémie contrôlée et asymptomatique du SNC peut participer à cet essai. En tant que tel, le patient doit avoir terminé tout traitement antérieur pour la leucémie du SNC (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) plus de 28 jours avant le début du traitement dans cette étude et ne doit pas recevoir de corticothérapie chronique pour la leucémie du SNC.
5. Le patient a reçu une radiothérapie à champ large (y compris des radio-isotopes thérapeutiques tels que le strontium 89) ≤ 28 jours ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 14 jours avant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie.
6. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs de l'intervention chirurgicale.
7. Preuve d'une infection active non contrôlée, nécessitant un traitement parentéral antibactérien, antiviral ou antifongique
8. Fonction cardiaque altérée connue
9. Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie GI qui peut altérer de manière significative l'absorption de BEZ235
10. Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire qui est actuellement cliniquement significative ou nécessite actuellement une intervention active
11. Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le dépistage du VIH n'est pas obligatoire) ou infection active connue par l'hépatite B ou C
12. Le patient a confirmé le diagnostic de leucémie promyélocytaire aiguë.
13. Maladies graves concomitantes qui excluent l'administration d'un traitement

14. Au moins 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) doivent s'être écoulées depuis la dernière dose de chimiothérapie cytotoxique, d'agent biologique ou de thérapie expérimentale antérieure et le début du traitement à l'étude, à l'exception des cas suivants :

    je. Les médicaments généralement utilisés dans le cadre d'un traitement d'entretien ou de préphase pour la LAL, tels que la vincristine, la mercaptopurine, le méthotrexate à faible dose (< 15 mg/m²) et le cyclophosphamide à faible dose (dose cumulée < 1 g/m²) peuvent être administrés jusqu'à un semaine avant la première dose de BEZ235 ii. Les glucocorticoïdes et l'hydroxyurée peuvent être administrés jusqu'à 1 jour avant la première dose de BEZ235 iii. Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées entre un traitement antérieur par nitrosourées, mitomycine C et doxorubicine liposomale.

    iv. Au moins 5 demi-vies doivent s'être écoulées depuis la dernière dose d'un TKI approuvé. mg de dexaméthasone) peuvent être administrés jusqu'à 2 semaines et 1 semaine avant la première dose de BEZ235, respectivement.

    vi. Au moins 1 mois doit s'être écoulé entre un traitement antérieur par Rituximab

15. Le patient reçoit un traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou un autre agent immunosuppresseur au début du traitement à l'étude.

    Remarque : Les applications topiques (par exemple, éruption cutanée), les pulvérisations par inhalation (par exemple, les maladies obstructives des voies respiratoires), les gouttes ophtalmiques ou les injections locales (par exemple, intra-articulaires) sont autorisées.

16. Le patient est traité au début du traitement à l'étude avec l'un des médicaments suivants :

    • Médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), y compris les médicaments à base de plantes
    • Médicaments à risque connu d'induire des torsades de pointes
    • substrat de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP2C9) à marge thérapeutique étroite comme la warfarine et les analogues de la coumadine
    • Agonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH)
17. Traitement avec tout autre produit expérimental après signature du consentement éclairé
18. Maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) si symptomatique> grade II, ou nécessitant un traitement médical en cours susceptible d'interagir avec BEZ235 en termes d'allongement de l'intervalle QT ou d'enzymes microsomales p450)
19. Traitement anticoagulant nécessaire avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine
20. La patiente a une autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait sa participation à l'étude clinique (par ex. pancréatite chronique, hépatite chronique active, etc.).
21. Le patient a un diabète sucré insulino-dépendant ou des antécédents de diabète sucré gestationnel
22. Le patient n'est pas en mesure de comprendre ou de se conformer aux instructions et aux exigences de l'étude ou a des antécédents de non-conformité au régime médical.
23. La patiente est une femme enceinte ou qui allaite (allaitante).
24. Femmes en âge de procréer ou adultes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception
25. Refus des hommes fertiles, définis comme tous les hommes physiologiquement capables de concevoir une progéniture, à utiliser un préservatif pour la contraception pendant le traitement, pendant 5 T1/2 (8 jours) après l'arrêt du traitement et pendant 12 semaines supplémentaires (3 mois au total après l'arrêt du médicament à l'étude )
26. Patients présentant une hypersensibilité connue au médicament à l'essai