Eine Dosisfindungsstudie der Phase I zu BEZ235 bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie

Einschlusskriterien:

A) Zielpopulation für die Dosiseskalationsphase:

1. Patienten mit Philadelphia-Chromosom (Ph)/Breakpoint-Cluster-Region Abelson-Tyrosin-Proteinkinase 1(bcr-abl)-negativer B- oder T-Vorläufer-ALL, die nach mindestens einer Induktions- und Konsolidierungschemotherapie einen Rückfall erlitten oder eine refraktäre Erkrankung hatten und für die keine Standardbehandlung verfügbar ist, oder für machbar gehalten.

   oder:

2. Patienten mit Philadelphia-Chromosom und/oder bcr-abl-positiver B-Vorläufer-ALL oder CML-BP, die nach einer Erst- oder Zweitlinientherapie, die mindestens zwei Inhibitoren der Abelson-Tyrosin-Proteinkinase 1 (ABL-Kinase) enthielt, einen Rückfall erlitten haben oder darauf refraktär sind. Wenn eine bcr-abl-Mutation von Threonin 315 zu Isoleucin (T315I) identifiziert wurde, ist eine vorherige Behandlung mit einem zweiten TKI nicht erforderlich.

   oder:

3. Patienten mit Philadelphia-Chromosom und/oder bcr-abl-positiver B-Vorläufer-ALL oder früherer CML-BP mit Vorhandensein einer minimalen Resterkrankung (MRD) und dem Vorhandensein einer T315I-Mutation oder einer Mutation mit hoher Resistenz, die nachweislich nicht auf zugelassene Thyrosinkinase-Inhibitoren anspricht (TKI).

   oder:

4. Patienten mit einer zytopathologisch bestätigten AML-Diagnose, die entweder nach einer Standardtherapie rezidiviert oder refraktär sind und als ungeeignete Kandidaten für eine konventionelle Salvage-Therapie gelten.

   oder:

5. Patienten mit einer zytopathologisch bestätigten AML-Diagnose, die zuvor unbehandelt waren, aber aufgrund ihres Alters, einer schlechten Prognose oder gleichzeitig bestehender Erkrankungen, gelten als ungeeignete Kandidaten für eine Standard-Induktionstherapie oder solche, die eine Standard-Induktionstherapie ablehnen

B) Zielpopulation: Expansionskohorte Die Zielpopulation für die Dosiserweiterung umfasst alle Kategorien von AML-, ALL- und CML-BP-Patienten wie für die Dosiseskalationsphase.

Einschlusskriterien

1. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
2. Männliche oder weibliche Patienten, Alter ≥ 18 Jahre
3. Lebenserwartung von ≥ 6 Wochen
4. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
5. Normale Serumspiegel > untere Grenze des Normalwerts (LLN) von Kalium und Magnesium oder mit Nahrungsergänzungsmitteln auf innerhalb der normalen Grenzen korrigiert, vor der ersten Dosis der Studienmedikation
6. Ausreichende Leberfunktion
7. International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5
8. Ausreichende Nierenfunktion
9. Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) ≤ 160 mg/dL
10. HbA1c ≤ 8 %
11. Leukozytenzahl (WBC) ≤ 30 x 109/l. Eine vorherige zytoreduktive Therapie mit Hydroxyharnstoff, Vincristin, Cyclophosphamid oder Kortikosteroiden ist zulässig. Bei Patienten mit CML-BP oder Ph+ ALL ist auch eine vorherige Therapie mit TKIs zulässig. Eine intrathekale Therapie bestehend aus einer Depozyt- oder Dreifachtherapie mit Methotrexat (bis zu 15 mg), Ara C (bis zu 40 mg) und Kortikosteroiden (bis zu 4 mg Dexamethason) kann bis zu 2 Wochen und 1 Woche vor der ersten Dosis von BEZ235 verabreicht werden , bzw.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine vorherige Behandlung mit PI3K- und/oder mTOR-Inhibitoren erhalten
2. Eignung für allogene (hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT)) zum Zeitpunkt der Einschreibung (definiert durch Krankheitsstatus, Leistungsstatus und Verfügbarkeit des Spenders)
3. Patienten mit Ph+ ALL, die für eine Behandlung mit Dasatinib oder Imatinib geeignet sind, oder mit CML-BP, die für eine Behandlung mit Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib geeignet sind
4. Der Patient hat eine aktive unkontrollierte oder symptomatische Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS) Hinweis: Ein Patient mit kontrollierter und asymptomatischer Leukämie des ZNS kann an dieser Studie teilnehmen. Daher muss der Patient eine vorherige Behandlung für ZNS-Leukämie (einschließlich Strahlentherapie und/oder Operation) mehr als 28 Tage vor Beginn der Behandlung in dieser Studie abgeschlossen haben und sollte keine chronische Kortikosteroidtherapie gegen ZNS-Leukämie erhalten.
5. Der Patient hat eine Weitfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89) ≤ 28 Tage oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation erhalten oder sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt.
6. Der Patient hatte innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich nicht von den schwerwiegenden Nebenwirkungen der Operation erholt.
7. Nachweis einer unkontrollierten, aktiven Infektion, die eine parenterale antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie erfordert
8. Bekannte eingeschränkte Herzfunktion
9. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption von BEZ235 erheblich verändern kann
10. Patienten mit einer anderen primären Malignität in der Vorgeschichte, die derzeit klinisch signifikant ist oder derzeit eine aktive Intervention erfordert
11. Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-Tests sind nicht obligatorisch) oder bekannte aktive Infektion mit Hepatitis B oder C
12. Der Patient hat die Diagnose einer akuten Promyelozytenleukämie bestätigt.
13. Begleitende schwere Erkrankungen, die eine Therapie ausschließen

14. Mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) müssen seit der letzten Dosis einer vorherigen zytotoxischen Chemotherapie, eines biologischen Wirkstoffs oder einer experimentellen Therapie und dem Beginn der Studientherapie vergangen sein, mit Ausnahme der folgenden:

    ich. Medikamente, die typischerweise als Teil einer Erhaltungs- oder Vorphasentherapie für ALL verwendet werden, wie Vincristin, Mercaptopurin, niedrig dosiertes (< 15 mg/m²) Methotrexat und niedrig dosiertes (kumulative Dosis < 1 g/m²) Cyclophosphamid, können bis zu einem gegeben werden Woche vor der ersten Dosis von BEZ235 ii. Glukokortikoide und Hydroxyurea können bis zu 1 Tag vor der ersten Dosis von BEZ235 iii verabreicht werden. Zwischen einer vorherigen Therapie mit Nitrosoharnstoffen, Mitomycin C und liposomalem Doxorubicin müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein.

    iv. Seit der letzten Gabe eines zugelassenen TKI müssen mindestens 5 Halbwertszeiten vergangen sein v. Intrathekale Therapie bestehend aus Depozyt- oder Dreifachtherapie mit Methotrexat (bis 15 mg), Ara C (bis 40 mg) und Kortikosteroiden (bis 4 mg Dexamethason) kann bis zu 2 Wochen bzw. 1 Woche vor der ersten Dosis von BEZ235 verabreicht werden.

    vi. Zwischen der vorangegangenen Therapie mit Rituximab muss mindestens 1 Monat vergangen sein

15. Der Patient erhält zu Beginn der Studienbehandlung eine chronische Behandlung mit systemischen Steroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel.

    Hinweis: Topische Anwendungen (z. B. Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär) sind erlaubt.

16. Der Patient wird zu Beginn der Studienbehandlung mit einem der folgenden Arzneimittel behandelt:

    • Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms 3A4 (CYP3A4) sind, einschließlich pflanzlicher Medikamente
    • Arzneimittel mit einem bekannten Risiko, Torsades de Pointes zu induzieren
    • Cytochrom-P450-Isoenzym 2C9 (CYP2C9)-Substrat mit geringer therapeutischer Breite wie Warfarin und Coumadin-Analoga
    • Luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Agonisten
17. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung
18. Aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), wenn symptomatisch > Grad II oder aktuelle medizinische Behandlung erforderlich, die das Potenzial hat, mit BEZ235 in Bezug auf QT-Verlängerung oder mikrosomale p450-Enzyme zu interagieren)
19. Erforderliche Antikoagulationstherapie mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin
20. Die Patientin hat gleichzeitig eine andere schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes gegen ihre Teilnahme an der klinischen Studie sprechen würde (z. chronische Pankreatitis, aktive chronische Hepatitis usw.).
21. Die Patientin hat einen insulinabhängigen Diabetes mellitus oder eine Vorgeschichte von Schwangerschaftsdiabetes mellitus
22. Der Patient ist nicht in der Lage, die Studienanweisungen und -anforderungen zu verstehen oder einzuhalten, oder hat eine Vorgeschichte der Nichteinhaltung des medizinischen Regimes.
23. Der Patient ist eine schwangere oder stillende (stillende) Frau.
24. Frauen im gebärfähigen Alter oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden
25. Unwilligkeit fruchtbarer Männer, definiert als alle Männer, die physiologisch in der Lage sind, Nachkommen zu empfangen, während der Behandlung, für 5 T1/2 (8 Tage) nach Beendigung der Behandlung und für weitere 12 Wochen (insgesamt 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments) ein Kondom zur Empfängnisverhütung zu verwenden )
26. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Studienmedikament