Een fase I, dosisbepalingsonderzoek van BEZ235 bij volwassen patiënten met recidiverende of refractaire acute leukemie

Inclusiecriteria:

A) Doelpopulatie voor de dosisescalatiefase:

1. Patiënten met Philadelphia chromosoom (Ph) / breekpuntclusterregio abelson tyrosine proteïne kinase 1(bcr-abl) negatieve B- of T-precursor ALL recidiveerden na ten minste inductie- en consolidatiechemotherapie of met refractaire ziekte en voor wie geen standaardbehandeling beschikbaar is of haalbaar geacht.

   of:

2. Patiënten met Philadelphia-chromosoom en/of bcr-abl-positieve B-precursor ALL of CML-BP die zijn teruggevallen na of refractair zijn voor eerste- en tweedelijnstherapie die ten minste twee abelson-tyrosineproteïnekinase-1-remmers (ABL-kinaseremmers) omvatte. Als een puntmutatie van threonine 315 naar isoleucine (T315I) bcr-abl-mutatie is geïdentificeerd, is voorafgaande behandeling met een tweede TKI niet vereist.

   of:

3. Patiënten met Philadelphia-chromosoom en/of bcr-abl-positieve B-precursor ALL of eerdere CML-BP met aanwezigheid van minimale residuele ziekte (MRD) en de aanwezigheid van T315I-mutatie of een mutatie met hoge weerstand waarvan is aangetoond dat deze niet reageert op goedgekeurde thyrosinekinaseremmers (TKI).

   of:

4. Patiënten met een cytopathologisch bevestigde diagnose van AML, die een recidief hebben na of ongevoelig zijn voor standaardtherapie, en die worden beschouwd als ongeschikte kandidaten voor conventionele salvagetherapie.

   of:

5. Patiënten met een cytopathologisch bevestigde diagnose van AML die eerder onbehandeld zijn maar vanwege leeftijd, slechte prognose of gelijktijdige medische aandoeningen worden beschouwd als ongeschikte kandidaten voor standaard inductietherapie, of patiënten die standaard inductietherapie weigeren

B) Doelpopulatie: uitbreidingscohort De doelpopulatie voor de dosisuitbreiding omvat alle categorieën AML-, ALL- en CML-BP-patiënten zoals voor de dosisescalatiefase.

Inclusiecriteria

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten, leeftijd ≥ 18 jaar
3. Levensverwachting van ≥ 6 weken
4. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
5. Normale serumspiegels > ondergrens van normaal (LLN) van kalium en magnesium, of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen, voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie
6. Adequate leverfunctie
7. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5
8. Adequate nierfunctie
9. Nuchtere plasmaglucose (FPG) ≤ 160 mg/dL
10. HbA1c ≤ 8 %
11. Aantal witte bloedcellen (WBC) ≤ 30 x 109/L. Voorafgaande cytoreductieve therapie met hydroxyurea, vincristine, cyclofosfamide of corticosteroïden is toegestaan. Voor patiënten met CML-BP of Ph+ ALL is ook een voorafgaande therapie met TKI's toegestaan. Intrathecale therapie bestaande uit depocyt- of triple-therapie met methotrexaat (tot 15 mg), Ara C (tot 40 mg) en corticosteroïden (tot 4 mg dexamethason) kan worden toegediend tot 2 weken en 1 week voorafgaand aan de eerste dosis BEZ235 , respectievelijk.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt is eerder behandeld met PI3K- en/of mTOR-remmers
2. Geschiktheid voor allogene (hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) op het moment van inschrijving (zoals gedefinieerd door ziektestatus, prestatiestatus en beschikbaarheid van donor)
3. Patiënten met Ph+ ALL die in aanmerking komen voor behandeling met dasatinib of imatinib of met CML-BP die in aanmerking komen voor behandeling met imatinib, nilotinib of dasatinib
4. Patiënt heeft actieve ongecontroleerde of symptomatische leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS) Opmerking: Een patiënt met gecontroleerde en asymptomatische CZS-leukemie kan deelnemen aan deze studie. Als zodanig moet de patiënt elke eerdere behandeling voor CZS-leukemie (inclusief radiotherapie en/of chirurgie) meer dan 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling in dit onderzoek hebben voltooid en mag hij geen chronische corticosteroïdtherapie voor CZS-leukemie krijgen.
5. Patiënt heeft ≤ 28 dagen radiotherapie (waaronder therapeutische radio-isotopen zoals strontium 89) of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel ontvangen of is niet hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
6. De patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is niet hersteld van de ernstige bijwerkingen van de operatie.
7. Bewijs van ongecontroleerde, actieve infectie waarvoor parenterale antibacteriële, antivirale of antischimmeltherapie nodig is
8. Bekende verminderde hartfunctie
9. Patiënt heeft een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van BEZ235 aanzienlijk kan veranderen
10. Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit die momenteel klinisch significant is of momenteel actieve interventie vereist
11. Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv-testen is niet verplicht) of bekende actieve infectie met hepatitis B of C
12. Patiënt heeft de diagnose acute promyelocytische leukemie bevestigd.
13. Gelijktijdige ernstige ziekten die de toediening van therapie uitsluiten

14. Er moeten ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) zijn verstreken vanaf de laatste dosis van eerdere cytotoxische chemotherapie, biologisch middel of experimentele therapie en de start van de onderzoekstherapie, met uitzondering van het volgende:

    i. Medicijnen die doorgaans worden gebruikt als onderdeel van een onderhouds- of prefasetherapie voor ALL, zoals vincristine, mercaptopurine, lage dosis (<15 mg/m²) methotrexaat en lage dosis (cumulatieve dosis < 1 g/m²) cyclofosfamide, kunnen maximaal één week voorafgaand aan de eerste dosis BEZ235 ii. Glucocorticoïden en hydroxyurea kunnen tot 1 dag vóór de eerste dosis BEZ235 iii worden toegediend. Er moeten ten minste 6 weken zijn verstreken tussen eerdere behandelingen met nitrosourea, mitomycine C en liposomaal doxorubicine.

    iv. Er moeten ten minste 5 halfwaardetijden zijn verstreken sinds de laatste dosis van een goedgekeurde TKI v. Intrathecale therapie bestaande uit depocyt- of tripletherapie met methotrexaat (tot 15 mg), Ara C (tot 40 mg) en corticosteroïden (tot 4 mg dexamethason) kunnen tot respectievelijk 2 weken en 1 week voorafgaand aan de eerste dosis BEZ235 worden toegediend.

    vi. Er moet minimaal 1 maand zijn verstreken tussen eerdere therapie met Rituximab

15. Patiënt wordt aan het begin van de studiebehandeling chronisch behandeld met systemische steroïden of een ander immunosuppressivum.

    Opmerking: Topische toepassingen (bijv. uitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire) zijn toegestaan.

16. Patiënt wordt aan het begin van de studiebehandeling behandeld met een van de volgende geneesmiddelen:

    • Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450 iso-enzym 3A4 (CYP3A4), waaronder kruidengeneesmiddelen
    • Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze torsades de pointes kunnen veroorzaken
    • cytochroom P450 iso-enzym 2C9 (CYP2C9) substraat met smalle therapeutische marge zoals warfarine en coumadine-analogen
    • Luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH)-agonisten
17. Behandeling met een ander onderzoeksproduct na ondertekening van geïnformeerde toestemming
18. Actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD) indien symptomatisch > graad II, of huidige medische behandeling vereist die mogelijk een interactie aangaat met BEZ235 in termen van QT-verlenging of p450 microsomale enzymen)
19. Vereiste antistollingstherapie met een middel zoals warfarine of heparine
20. Patiënt heeft gelijktijdig een andere ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, haar deelname aan de klinische studie zou contra-indiceren (bijv. chronische pancreatitis, actieve chronische hepatitis enz.).
21. Patiënt heeft insulineafhankelijke diabetes mellitus of een voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes
22. Patiënt is niet in staat om studie-instructies en vereisten te begrijpen of na te leven of heeft een voorgeschiedenis van niet-naleving van het medische regime.
23. Patiënt is een zwangere of zogende (zogende) vrouw.
24. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd of volwassenen in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptie gebruiken
25. Onwil van vruchtbare mannen, gedefinieerd als alle mannen die fysiologisch in staat zijn om nakomelingen te verwekken, om een ​​condoom te gebruiken als anticonceptie tijdens de behandeling, gedurende 5 T1/2 (8 dagen) na stopzetting van de behandeling en gedurende nog eens 12 weken (3 maanden in totaal na stopzetting van het studiegeneesmiddel) )
26. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor het proefgeneesmiddel