固形臓器移植後の小児における免疫抑制用量要件の決定要因

固形臓器移植の成功は、同種移植片の拒絶反応を防ぐ免疫抑制療法の効力によって大きく左右されます。 移植される臓器の種類にもよりますが、現在の移植片の5年生存率は肝臓で約70%、腎臓でほぼ80%です(1-3)。 急性拒絶反応はそれほど問題ではなくなったが、固形臓器レシピエントの追跡調査に関するデータの分析により、同種移植片の長期生存率は過去10年間あまり改善されていないことが証明された。 ドナー臓器の平均余命は、慢性、抗体媒介、拒絶反応、免疫抑制剤の毒性などの現象により限られているようです。

残念ながら、最も一般的に適用される免疫抑制剤 (特にカルシニューリン阻害剤) は治療指数が狭く、薬物の過少または過剰曝露により重篤な結果が生じる可能性があります。 さらに、臨床現場では、薬物の薬物動態における重要な個人間および個人内変動のため、最適な投与量を達成することは困難です。 その結果、薬効の最適化と、個々のレシピエントにおける意図しない、起こり得る有害な副作用の予防を目的とした、「オーダーメイドの免疫抑制維持療法」の設計に注目が移っている。 「完璧に適合」するには、薬剤の薬力学特性および動態特性に関連した、レシピエントおよびその移植片の個々の特性に関する基本的な知識が必要です。

薬物曝露の決定には、複雑で相互依存する一連の要因が関連していると考えられます。 これらには、年齢、人種、体組成、臓器機能（腸、肝臓、腎臓）、食物および併用薬剤摂取などのレシピエントの特徴だけでなく、発作、ドナーの年齢、移植後の時間などの移植片関連の特徴も含まれます。 同種移植レシピエントコホートにおける臨床的および遺伝的共変数の縦断的および横断的分析により、薬物代謝に関与する酵素およびトランスポーター（CYP3A4、CYP3A5、MDR1）をコードする遺伝子におけるいくつかの一塩基多型（SNP）が特定され、これらは差異に関連していた。用量と毒性において（4-10）。 特に、CYP3A5 に共通の多型を持つ保因者 (CYP3A5*1 と呼ばれる) は、タクロリムス クリアランスが 25 ～ 40% 増加し、必要用量が 2 ～ 3 倍増加することが示されています。

小児では、望ましい血中濃度を達成するための体重 kg あたりの必要用量は、高齢の患者と比較した場合、5 歳未満の患者では約 2.7 倍、5 ～ 12 歳の患者では 1.9 倍高くなります 11-14。 薬物代謝に関与する酵素またはトランスポーターの発現における年齢に関連した差異が重要な役割を果たしている可能性があります。 Fakhouryらは、小児期から成人期にかけて腸のCYP3A4/5 mRNAおよびタンパク質発現が増加することを実証した(15)。 さらに、腸通過時間と長さ、身体組成、タンパク質結合、身体代謝、臓器機能などの他の要因も、小児の必要用量を決定する際に重要となる可能性がある(16-18)。 長期必要な用量に対する前述の遺伝子多型の重要性は、小児では研究されていません。

目的：

固形臓器同種移植の小児レシピエントのコホートにおける一連の臨床的および非臨床的（遺伝的）因子に関連した免疫抑制剤の用量要件を説明すること。

方法:

小児の腎臓、肝臓、腸の移植のための積極的なプログラムを備えた単一センター（ルーヴェン大学病院）での後ろ向き研究。 研究集団は、0歳から18歳までの固形臓器移植（肝臓、腎臓、腸、複合）を受けた被験者で構成されています。

標準治療の一環として、患者は移植後の年に一度の検査のために当科に入院します。 この入院中に、現在の医学的状況を評価するために、精緻な薬物動態（PK）評価を含む一連の調査が行われます。 患者の特徴および臨床データ (年齢、体重、性別、移植片の種類、臓器不全の原因、併用薬、検査結果、PK データ) は、これらのフォローアップ入院に関する患者ファイルから取得されます。 さらに、患者および/またはその保護者には、定期的な病院/外来受診時の標準採血中に、DNA 分析用に全血のチューブを 1 本追加 (約 8 ml) 採取する許可が求められます。

収集後の患者データには、さらに匿名で保管および分析するためのコードが与えられます。 DNA SNP 分析は、PCR を使用した小児腎臓病検査室で行われます。