Determinantes das necessidades de dose imunossupressora em crianças após transplante de órgãos sólidos

O sucesso do transplante de órgãos sólidos é, em grande parte, determinado pela potência do regime imunossupressor para evitar a rejeição do aloenxerto. Dependendo do tipo de órgão transplantado, a sobrevida atual do enxerto em 5 anos para o fígado é de cerca de 70% e para o rim de quase 80% (1-3). Embora a rejeição aguda tenha se tornado um problema menor, análises de dados sobre o acompanhamento de receptores de órgãos sólidos demonstraram que a sobrevida a longo prazo do aloenxerto não melhorou muito na última década. A expectativa de vida de um órgão doador parece limitada devido a fenômenos como a rejeição crônica, mediada por anticorpos, e os efeitos tóxicos da medicação imunossupressora.

Infelizmente, os agentes imunossupressores mais comumente aplicados (em particular os inibidores de calcineurina) possuem um índice terapêutico estreito com potenciais consequências graves de sub ou superexposição ao fármaco. Além disso, na prática clínica, a dosagem ideal é difícil de alcançar devido à importante variação inter e intraindividual na farmacocinética dos medicamentos. Consequentemente, a atenção voltou-se para a concepção de uma "terapia de manutenção imunossupressora adaptada", visando a otimização da eficácia do medicamento e a prevenção desses efeitos colaterais deletérios não intencionais e possíveis no receptor individual. Para um "ajuste perfeito", isso implica um conhecimento fundamental das características individuais do receptor e seu enxerto em relação às propriedades farmacodinâmicas e cinéticas do agente.

Um conjunto complexo e muitas vezes interdependente de fatores parece relevante na determinação da exposição a drogas. Isso inclui características do receptor, como idade, raça, composição corporal, função do órgão (intestino-fígado-rim), ingestão de alimentos e medicamentos concomitantes, mas também características relacionadas ao enxerto, como: tamanho, idade do doador e tempo após o transplante. A análise longitudinal e transversal de covariáveis ​​clínicas e genéticas em coortes de receptores de aloenxerto identificou vários polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes que codificam enzimas e transportadores envolvidos no metabolismo de drogas (CYP3A4, CYP3A5, MDR1), que foram associados a diferenças na dosagem e toxicidade (4-10). Em particular, os portadores de um polimorfismo comum no CYP3A5 (designado CYP3A5*1) demonstram um aumento de 25-40% na depuração do tacrolimus e um aumento de 2-3 vezes nas necessidades de dose.

Em crianças, os requisitos de dose por kg de peso corporal para atingir as concentrações sanguíneas desejadas são aproximadamente 2,7 vezes maiores para pacientes com menos de 5 anos e 1,9 vezes maiores para pacientes de 5 a 12 anos quando comparados a pacientes mais velhos11-14. Diferenças relacionadas à idade na expressão de enzimas ou transportadores envolvidos no metabolismo de drogas podem desempenhar um papel importante. Fakhoury et al demonstraram um aumento no mRNA do CYP3A4/5 intestinal e na expressão de proteínas desde a infância até a idade adulta (15). Além disso, outros fatores, como tempo e extensão do trânsito intestinal, composição corporal, ligação às proteínas, metabolismo corporal e função dos órgãos, podem ser importantes na determinação das necessidades de dose em crianças (16-18). A importância dos polimorfismos genéticos acima mencionados nas necessidades de dose a longo prazo não foi estudada em crianças.

Objetivo:

Descrever os requisitos de dose de medicação imunossupressora em relação a um conjunto de fatores clínicos e não clínicos (genéticos) em uma coorte de receptores pediátricos de um aloenxerto de órgão sólido.

Métodos:

Um estudo retrospectivo em um único centro (University Hospitals Leuven) com um programa ativo para transplante renal, hepático e intestinal pediátrico. A população do estudo consiste em sujeitos que receberam transplante de órgão sólido (fígado, rim, intestino, combinado) entre 0 e 18 anos de idade.

Como parte do tratamento padrão, os pacientes são internados no departamento para um check-up anual após o transplante. Durante este internamento é realizado um conjunto de investigações para avaliar a situação médica atual, incluindo uma avaliação farmacocinética (PK) elaborada. As características do paciente e os dados clínicos (idade, peso corporal, sexo, tipo de enxerto, causa da falência de órgãos, co-medicação, resultados laboratoriais, dados farmacocinéticos) serão recuperados dos arquivos dos pacientes referentes a essas admissões de acompanhamento. Além disso, será solicitada permissão aos pacientes e/ou seus pais para coletar um tubo extra de sangue total (cerca de 8 ml) para análise de DNA durante uma coleta de sangue padrão em uma consulta hospitalar/ambulatorial regular.

Após a coleta, os dados do paciente receberão um código para posterior armazenamento e análise anônima. A análise de DNA SNP será realizada em nosso laboratório de nefrologia pediátrica com PCR.