Determinanti del fabbisogno di dosi immunosoppressive nei bambini dopo trapianto di organi solidi

Il successo del trapianto di organi solidi è per una parte importante determinato dalla potenza del regime immunosoppressivo per prevenire il rigetto dell'allotrapianto. A seconda del tipo di organo trapiantato, l'attuale sopravvivenza del trapianto a 5 anni per il fegato è di circa il 70% e per il rene quasi l'80% (1-3). Sebbene il rigetto acuto sia diventato meno un problema, l'analisi dei dati sul follow-up dei riceventi di organi solidi ha dimostrato che la sopravvivenza a lungo termine dell'allotrapianto non è migliorata molto nell'ultimo decennio. L'aspettativa di vita di un organo donatore appare limitata a causa di fenomeni come la cronicità, l'anticorpo mediato, il rigetto e gli effetti tossici dei farmaci immunosoppressivi.

Sfortunatamente, gli agenti immunosoppressori più comunemente applicati (in particolare gli inibitori della calcineurina) possiedono un ristretto indice terapeutico con potenziali gravi conseguenze di sotto o sovraesposizione al farmaco. Inoltre, nella pratica clinica è difficile ottenere un dosaggio ottimale a causa dell'importante variazione inter- e intraindividuale nella farmacocinetica del farmaco. Di conseguenza l'attenzione si è spostata verso la progettazione di una "terapia di mantenimento immunosoppressiva su misura", finalizzata all'ottimizzazione dell'efficacia del farmaco e alla prevenzione di questi effetti collaterali non intenzionali e possibili deleteri nel singolo ricevente. Per un "fit perfetto" ciò comporta una conoscenza fondamentale delle caratteristiche individuali del ricevente e del suo innesto in relazione alle proprietà farmacodinamiche e -cinetiche dell'agente.

Un complesso e spesso interdipendente insieme di fattori appare rilevante nel determinare l'esposizione al farmaco. Questi includono caratteristiche del ricevente come età, razza, composizione corporea, funzione degli organi (intestino-fegato-rene), cibo e assunzione concomitante di farmaci, ma anche caratteristiche correlate al trapianto come: sequestro, età del donatore e tempo dopo il trapianto. L'analisi longitudinale e trasversale delle co-variabili cliniche e genetiche nelle coorti di destinatari di allotrapianti ha identificato diversi polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nei geni che codificano per enzimi e trasportatori coinvolti nel metabolismo dei farmaci (CYP3A4, CYP3A5, MDR1), che erano associati a differenze nel dosaggio e nella tossicità (4-10). In particolare, i portatori di un polimorfismo comune nel CYP3A5 (denominato CYP3A5*1) mostrano un aumento del 25-40% della clearance del tacrolimus e un aumento di 2-3 volte della dose richiesta.

Nei bambini i requisiti di dose per kg di peso corporeo per raggiungere le concentrazioni ematiche desiderate sono circa 2,7 volte superiori per i pazienti di età inferiore a 5 anni e 1,9 volte superiori per i pazienti di età compresa tra 5 e 12 anni rispetto ai pazienti più anziani11-14. Le differenze legate all'età nell'espressione di enzimi o trasportatori coinvolti nel metabolismo dei farmaci potrebbero svolgere un ruolo importante. Fakhoury et al hanno dimostrato un aumento dell'espressione di mRNA e proteine ​​del CYP3A4/5 intestinale dall'infanzia all'età adulta (15). Inoltre altri fattori come il tempo e la lunghezza del transito intestinale, la composizione corporea, il legame proteico, il metabolismo corporeo e la funzione degli organi, potrebbero essere importanti nel determinare la dose richiesta nei bambini (16-18). L'importanza dei suddetti polimorfismi genetici sui requisiti di dose a lungo termine non è stata studiata nei bambini.

Obbiettivo:

Descrivere i requisiti di dose di farmaci immunosoppressivi in ​​relazione a una serie di fattori clinici e non clinici (genetici) in una coorte di pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido.

Metodi:

Uno studio retrospettivo in un unico centro (University Hospitals Leuven) con un programma attivo di trapianto pediatrico di rene, fegato e intestino. La popolazione in studio è costituita da soggetti che hanno ricevuto un trapianto di organo solido (fegato, rene, intestino, combinato) tra 0 e 18 anni di età.

Come parte delle loro cure standard, i pazienti vengono ricoverati nel reparto per un controllo annuale dopo il trapianto. Durante questo ricovero viene eseguita una serie di indagini per valutare l'attuale situazione medica, inclusa un'elaborata valutazione farmacocinetica (PK). Le caratteristiche del paziente e i dati clinici (età, peso corporeo, sesso, tipo di innesto, causa di insufficienza d'organo, co-medicazione, risultati di laboratorio, dati PK) saranno recuperati dalle cartelle dei pazienti relative a questi ricoveri di follow-up. Inoltre, ai pazienti e/o ai loro genitori verrà richiesto il permesso di prelevare una provetta extra di sangue intero (circa 8 ml) per l'analisi del DNA durante un normale prelievo di sangue durante una normale visita ospedaliera/ambulatoriale.

Dopo la raccolta dei dati del paziente verrà fornito un codice per un'ulteriore archiviazione e analisi anonima. L'analisi del DNA SNP avverrà presso il nostro laboratorio di nefrologia pediatrica con PCR.