Determinanty požadavků na imunosupresivní dávku u dětí po transplantaci pevných orgánů

Úspěch transplantace pevných orgánů je z důležité části určován schopností imunosupresivního režimu zabránit rejekci aloštěpu. V závislosti na typu transplantovaného orgánu je současné 5leté přežití štěpu pro játra cca 70 % a pro ledvinu téměř 80 % (1-3). Ačkoli se akutní rejekce stala menším problémem, analýzy údajů o sledování příjemců solidních orgánů prokázaly, že dlouhodobé přežití aloštěpu se v posledním desetiletí příliš nezlepšilo. Očekávaná délka života dárcovského orgánu se zdá být omezená v důsledku jevů, jako je chronická, protilátkami zprostředkovaná, odmítnutí a toxické účinky imunosupresivní medikace.

Naneštěstí nejběžněji používaná imunosupresiva (zejména inhibitory kalcineurinu) mají úzký terapeutický index s potenciálními závažnými důsledky nedostatečné nebo nadměrné expozice léčivu. Kromě toho je v klinické praxi obtížné dosáhnout optimálního dávkování kvůli významným inter- a intraindividuálním rozdílům ve farmakokinetice léčiv. V důsledku toho se pozornost přesunula směrem k navrhování "udržovací imunosupresivní terapie na míru", zaměřené na optimalizaci účinnosti léčiva a prevenci těchto nezamýšlených a možných škodlivých vedlejších účinků u jednotlivého příjemce. Pro "dokonalé přizpůsobení" to znamená základní znalost individuálních charakteristik příjemce a jeho štěpu ve vztahu k farmakodynamickým a kinetickým vlastnostem látky.

Zdá se, že při určování expozice léku je relevantní komplexní a často vzájemně závislý soubor faktorů. Patří mezi ně charakteristiky příjemce, jako je věk, rasa, složení těla, funkce orgánů (střevo-játra-ledviny), příjem potravy a souběžné medikace, ale také charakteristiky související se štěpem, jako je: záchyt, věk dárce a doba po transplantaci. Podélná a průřezová analýza klinických a genetických proměnných v kohortách příjemců aloštěpu identifikovala několik jednonukleotidových polymorfismů (SNP) v genech kódujících enzymy a transportéry zapojené do metabolismu léčiv (CYP3A4, CYP3A5, MDR1), které byly spojeny s rozdíly v dávkování a toxicitě (4-10). Zejména nosiči běžného polymorfismu v CYP3A5 (označení CYP3A5*1) vykazují 25-40% zvýšení clearance takrolimu a 2-3násobné zvýšení požadavků na dávku.

U dětí jsou požadavky na dávku na kg tělesné hmotnosti k dosažení požadovaných koncentrací v krvi přibližně 2,7krát vyšší u pacientů mladších 5 let a 1,9krát vyšší u pacientů ve věku 5 až 12 let ve srovnání se staršími pacienty11-14. Věkem podmíněné rozdíly v expresi enzymů nebo transportérů zapojených do metabolismu léčiv mohou hrát důležitou roli. Fakhoury et al prokázali zvýšení intestinální mRNA CYP3A4/5 a exprese proteinů od dětství do dospělosti (15). Kromě toho mohou být pro stanovení požadavků na dávku u dětí důležité další faktory, jako je doba a délka střevního průchodu, složení těla, vazba na bílkoviny, tělesný metabolismus a funkce orgánů (16–18). Význam výše uvedených genetických polymorfismů na dlouhodobé požadavky na dávku nebyl u dětí studován.

Objektivní:

Popsat požadavky na dávku imunosupresivní medikace ve vztahu k souboru klinických a neklinických (genetických) faktorů u kohorty dětských příjemců solidního orgánového aloštěpu.

Metody:

Retrospektivní studie v jediném centru (University Hospitals Leuven) s aktivním programem pro dětskou transplantaci ledvin, jater a střev. Studovaná populace se skládá z jedinců, kteří ve věku 0 až 18 let podstoupili transplantaci pevných orgánů (játra, ledviny, střevo, kombinované).

V rámci standardní péče jsou na oddělení přijímáni pacienti po transplantaci na roční kontrolu. Během tohoto příjmu se provádí soubor vyšetření k vyhodnocení aktuální lékařské situace, včetně propracovaného farmakokinetického (PK) posouzení. Charakteristiky pacienta a klinická data (věk, tělesná hmotnost, pohlaví, typ štěpu, příčina orgánového selhání, souběžná medikace, laboratorní výsledky, PK data) budou získány ze spisů pacientů týkajících se těchto následných přijetí. Kromě toho budou pacienti a/nebo jejich rodiče požádáni o povolení k odběru jedné extra zkumavky plné krve (cca 8 ml) pro analýzu DNA při standardním odběru krve při pravidelné návštěvě nemocnice/ambulantního pacienta.

Po sběru dat pacientů bude přidělen kód pro další anonymní uložení a analýzu. Analýza DNA SNP bude probíhat v naší laboratoři pro dětskou nefrologii pomocí PCR.