Déterminants des doses immunosuppressives requises chez les enfants après une transplantation d'organe solide

Le succès de la transplantation d'organe solide est pour une part importante déterminé par la puissance du régime immunosuppresseur pour prévenir le rejet de l'allogreffe. Selon le type d'organe transplanté, la survie actuelle du greffon à 5 ans pour le foie est d'environ 70 % et pour le rein de près de 80 % (1-3). Bien que le rejet aigu soit devenu moins un problème, l'analyse des données sur le suivi des receveurs d'organes solides a démontré que la survie à long terme des allogreffes ne s'est pas beaucoup améliorée au cours de la dernière décennie. L'espérance de vie d'un organe donneur semble limitée en raison de phénomènes tels que le rejet chronique, médié par les anticorps et les effets toxiques des médicaments immunosuppresseurs.

Malheureusement, les agents immunosuppresseurs les plus couramment appliqués (en particulier les inhibiteurs de la calcineurine) possèdent un index thérapeutique étroit avec des conséquences graves potentielles de sous-exposition ou de surexposition au médicament. De plus, dans la pratique clinique, le dosage optimal est difficile à atteindre en raison des importantes variations inter- et intra-individuelles de la pharmacocinétique des médicaments. Par conséquent, l'attention s'est déplacée vers la conception d'une "thérapie d'entretien immunosuppressive sur mesure", visant à optimiser l'efficacité du médicament et la prévention de ces effets secondaires délétères involontaires et possibles chez le receveur individuel. Pour un "ajustement parfait", cela implique une connaissance fondamentale des caractéristiques individuelles du receveur et de son greffon en relation avec les propriétés pharmacodynamiques et cinétiques de l'agent.

Un ensemble de facteurs complexes et souvent interdépendants semble pertinent pour déterminer l'exposition aux médicaments. Il s'agit notamment des caractéristiques du receveur telles que l'âge, la race, la composition corporelle, la fonction des organes (intestin-foie-rein), la prise alimentaire et médicamenteuse concomitante, mais également les caractéristiques liées à la greffe telles que : la saisie, l'âge du donneur et le temps après la transplantation. L'analyse longitudinale et transversale des co-variables cliniques et génétiques dans les cohortes de receveurs d'allogreffe a identifié plusieurs polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans les gènes codant pour les enzymes et les transporteurs impliqués dans le métabolisme des médicaments (CYP3A4, CYP3A5, MDR1), qui étaient associés à des différences dans le dosage et la toxicité (4-10). En particulier, les porteurs d'un polymorphisme courant du CYP3A5 (appelé CYP3A5*1) présentent une augmentation de 25 à 40 % de la clairance du tacrolimus et une augmentation de 2 à 3 fois des doses requises.

Chez les enfants, les doses requises par kg de poids corporel pour atteindre les concentrations sanguines souhaitées sont environ 2,7 fois plus élevées pour les patients de moins de 5 ans et 1,9 fois plus élevées pour les patients âgés de 5 à 12 ans par rapport aux patients plus âgés11-14. Les différences liées à l'âge dans l'expression des enzymes ou des transporteurs impliqués dans le métabolisme des médicaments pourraient jouer un rôle important. Fakhoury et al ont démontré une augmentation de l'expression intestinale de l'ARNm et des protéines du CYP3A4/5 de l'enfance à l'âge adulte (15). En outre, d'autres facteurs tels que la durée et la durée du transit intestinal, la composition corporelle, la liaison aux protéines, le métabolisme corporel et la fonction des organes pourraient jouer un rôle important dans la détermination des doses requises chez les enfants (16-18). L'importance des polymorphismes génétiques susmentionnés sur les besoins en doses à long terme n'a pas été étudiée chez les enfants.

Objectif:

Décrire les doses requises de médicaments immunosuppresseurs par rapport à un ensemble de facteurs cliniques et non cliniques (génétiques) dans une cohorte de receveurs pédiatriques d'une allogreffe d'organe solide.

Méthodes :

Une étude rétrospective dans un seul centre (Hôpitaux universitaires de Louvain) avec un programme actif de transplantation rénale, hépatique et intestinale pédiatrique. La population étudiée est constituée de sujets ayant reçu une greffe d'organe solide (foie, rein, intestin, combinés) âgés de 0 à 18 ans.

Dans le cadre de leurs soins standard, les patients sont admis au service pour un contrôle annuel après la transplantation. Au cours de cette admission, une série d'investigations sont effectuées pour évaluer la situation médicale actuelle, y compris une évaluation pharmacocinétique (PK) élaborée. Les caractéristiques des patients et les données cliniques (âge, poids corporel, sexe, type de greffe, cause de défaillance d'organe, co-médication, résultats de laboratoire, données pharmacocinétiques) seront extraites des dossiers des patients concernant ces admissions de suivi. De plus, les patients et/ou leurs parents se verront demander l'autorisation de prélever un tube supplémentaire de sang total (environ 8 ml) pour l'analyse de l'ADN lors d'un prélèvement sanguin standard lors d'une visite régulière à l'hôpital/ambulatoire.

Après la collecte, les données des patients recevront un code pour un stockage et une analyse anonymes ultérieurs. L'analyse ADN SNP aura lieu dans notre laboratoire de néphrologie pédiatrique avec PCR.