Determinanten van immunosuppressieve dosisvereisten bij kinderen na transplantatie van vaste organen

Het succes van solide-orgaantransplantatie wordt voor een belangrijk deel bepaald door de potentie van het immunosuppressieve regime om afstoting van het transplantaat te voorkomen. Afhankelijk van het type getransplanteerde orgaan is de huidige 5-jaarstransplantaatoverleving voor lever circa 70% en voor nier bijna 80% (1-3). Hoewel acute afstoting minder een probleem is geworden, hebben analyses van gegevens over de follow-up van ontvangers van vaste organen aangetoond dat de overleving van allogene transplantaten op de lange termijn niet veel is verbeterd in het afgelopen decennium. De levensverwachting van een donororgaan lijkt beperkt door fenomenen als chronisch, antilichaamgemedieerd, afstoting en de toxische effecten van immunosuppressieve medicatie.

Helaas hebben de meest algemeen toegepaste immunosuppressiva (in het bijzonder de calcineurineremmers) een smalle therapeutische breedte met potentieel ernstige gevolgen van onder- of overmatige blootstelling aan geneesmiddelen. Bovendien is optimale dosering in de klinische praktijk moeilijk te bereiken vanwege de grote inter- en intra-individuele variatie in de farmacokinetiek van geneesmiddelen. Bijgevolg is de aandacht verschoven naar het ontwerpen van een "immunosuppressieve onderhoudstherapie op maat", gericht op het optimaliseren van de werkzaamheid van geneesmiddelen en het voorkomen van deze onbedoelde en mogelijk schadelijke bijwerkingen bij de individuele ontvanger. Voor een "perfecte pasvorm" vereist dit een fundamentele kennis van de individuele kenmerken van de ontvanger en zijn transplantaat in relatie tot de farmacodynamische en -kinetische eigenschappen van het middel.

Een complexe en vaak onderling afhankelijke reeks factoren lijkt relevant bij het bepalen van de blootstelling aan drugs. Het gaat hierbij om kenmerken van de ontvanger zoals leeftijd, ras, lichaamssamenstelling, orgaanfunctie (darm-lever-nier), voedsel- en gelijktijdige medicatie-inname, maar ook transplantaatgerelateerde kenmerken zoals: beslaglegging, donorleeftijd en tijd na transplantatie. Longitudinale en dwarsdoorsnede-analyse van klinische en genetische co-variabelen in cohorten van ontvangers van allotransplantaten heeft verschillende single-nucleotide polymorfismen (SNP's) geïdentificeerd in genen die coderen voor enzymen en transporters die betrokken zijn bij het metabolisme van geneesmiddelen (CYP3A4, CYP3A5, MDR1), die geassocieerd waren met verschillen in dosering en toxiciteit (4-10). Met name dragers van een veelvoorkomend polymorfisme in CYP3A5 (aangeduid als CYP3A5*1) vertonen een toename van 25-40% in de klaring van tacrolimus en een 2- tot 3-voudige toename in dosisvereisten.

Bij kinderen zijn de dosisvereisten per kg lichaamsgewicht om de gewenste bloedconcentraties te bereiken ongeveer 2,7 maal hoger voor patiënten jonger dan 5 jaar en 1,9 maal hoger voor patiënten van 5 tot 12 jaar in vergelijking met oudere patiënten11-14. Leeftijdsgerelateerde verschillen in expressie van enzymen of transporters die betrokken zijn bij het metabolisme van geneesmiddelen kunnen een belangrijke rol spelen. Fakhoury et al. toonden een toename aan van intestinaal CYP3A4/5-mRNA en eiwitexpressie van kindertijd tot volwassenheid (15). Daarnaast kunnen andere factoren, zoals tijd en lengte van de darmpassage, lichaamssamenstelling, eiwitbinding, lichaamsmetabolisme en orgaanfunctie, belangrijk zijn bij het bepalen van de dosisbehoefte bij kinderen (16-18). Het belang van de bovengenoemde genetische polymorfismen op de dosisvereisten op lange termijn is niet onderzocht bij kinderen.

Objectief:

Om de dosisvereisten van immunosuppressieve medicatie te beschrijven in relatie tot een reeks klinische en niet-klinische (genetische) factoren in een cohort van pediatrische ontvangers van een orgaantransplantaat.

methoden:

Een retrospectieve studie in één centrum (UZ Leuven) met een actief programma voor pediatrische nier-, lever- en darmtransplantaties. De onderzoekspopulatie bestaat uit proefpersonen die tussen 0 en 18 jaar een solide orgaantransplantatie (lever, nier, darm, gecombineerd) hebben ondergaan.

Als onderdeel van hun standaardzorg worden patiënten op de afdeling opgenomen voor een jaarlijkse controle na transplantatie. Tijdens deze opname wordt een reeks onderzoeken uitgevoerd om de huidige medische situatie te evalueren, inclusief een uitgebreide farmacokinetische (PK) beoordeling. Patiëntkenmerken en klinische gegevens (leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht, type transplantaat, oorzaak orgaanfalen, co-medicatie, laboratoriumuitslagen, PK-gegevens) worden uit de patiëntendossiers van deze vervolgopnames gehaald. Daarnaast zullen patiënten en/of hun ouders toestemming worden gevraagd voor het afnemen van één extra buisje volbloed (ca. 8 ml) voor DNA-analyse tijdens een standaard bloedafname bij een regulier ziekenhuis-/polikliniekbezoek.

Na verzameling krijgen patiëntgegevens een code voor verdere anonieme opslag en analyse. DNA SNP-analyse vindt plaats in ons laboratorium voor kindernefrologie met PCR.