Детерминанты потребности в иммуносупрессивной дозе у детей после трансплантации паренхиматозных органов

Успех трансплантации паренхиматозных органов во многом определяется способностью иммуносупрессивного режима предотвращать отторжение аллотрансплантата. В зависимости от типа пересаженного органа текущая 5-летняя выживаемость трансплантата для печени составляет около 70%, а для почки - почти 80% (1-3). Хотя острое отторжение стало менее серьезной проблемой, анализ данных о последующем наблюдении за реципиентами паренхиматозных органов показал, что долгосрочная выживаемость аллотрансплантата за последнее десятилетие существенно не улучшилась. Ожидаемая продолжительность жизни донорского органа ограничена из-за таких явлений, как хроническое, опосредованное антителами, отторжение и токсические эффекты иммунодепрессантов.

К сожалению, наиболее часто применяемые иммунодепрессанты (в частности, ингибиторы кальциневрина) обладают узким терапевтическим индексом с потенциальными серьезными последствиями недостаточного или избыточного воздействия препарата. Кроме того, в клинической практике трудно достичь оптимальной дозировки из-за значительных индивидуальных и индивидуальных различий в фармакокинетике лекарственного средства. Следовательно, внимание переключилось на разработку «адаптированной иммуносупрессивной поддерживающей терапии», направленной на оптимизацию эффективности лекарств и предотвращение этих непреднамеренных и возможных вредных побочных эффектов у отдельного реципиента. Для «идеального соответствия» это влечет за собой фундаментальное знание индивидуальных характеристик реципиента и его трансплантата в отношении фармакодинамических и кинетических свойств агента.

Сложный и часто взаимозависимый набор факторов, по-видимому, важен для определения воздействия наркотиков. К ним относятся характеристики реципиента, такие как возраст, раса, состав тела, функция органов (кишечник-печень-почки), пища и сопутствующий прием лекарств, а также характеристики, связанные с трансплантатом, такие как: изъятие, возраст донора и время после трансплантации. Продольный и перекрестный анализ клинических и генетических сопутствующих переменных в когортах реципиентов аллотрансплантата выявил несколько однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в генах, кодирующих ферменты и транспортеры, участвующие в метаболизме лекарств (CYP3A4, CYP3A5, MDR1), которые были связаны с различиями по дозировке и токсичности (4-10). В частности, у носителей общего полиморфизма CYP3A5 (обозначенного как CYP3A5*1) клиренс такролимуса увеличивается на 25–40%, а требуемая доза увеличивается в 2–3 раза.

У детей требуемая доза на кг массы тела для достижения желаемой концентрации в крови приблизительно в 2,7 раза выше для пациентов в возрасте до 5 лет и в 1,9 раза выше для пациентов в возрасте от 5 до 12 лет по сравнению с пациентами старшего возраста11-14. Возрастные различия в экспрессии ферментов или транспортеров, участвующих в метаболизме лекарств, могут играть важную роль. Fakhoury et al. продемонстрировали увеличение экспрессии мРНК и белка CYP3A4/5 в кишечнике с детства до зрелого возраста (15). Кроме того, другие факторы, такие как время и длина кишечного транзита, состав тела, связывание белков, обмен веществ в организме и функция органов, могут иметь важное значение для определения необходимой дозы у детей (16–18). Влияние вышеупомянутых генетических полиморфизмов на долгосрочные потребности в дозах у детей не изучалось.

Цель:

Описать потребности в дозах иммунодепрессантов в зависимости от набора клинических и неклинических (генетических) факторов в когорте детей, реципиентов аллотрансплантата паренхиматозных органов.

Методы:

Ретроспективное исследование в одном центре (Университетские больницы Левена) с активной программой педиатрической трансплантации почек, печени и кишечника. Исследуемая популяция состоит из субъектов, перенесших трансплантацию твердых органов (печень, почка, кишечник, комбинированная) в возрасте от 0 до 18 лет.

В рамках стандартного лечения пациенты госпитализируются в отделение для ежегодного осмотра после трансплантации. Во время этой госпитализации проводится ряд исследований для оценки текущей медицинской ситуации, в том числе тщательно продуманная фармакокинетическая (ФК) оценка. Характеристики пациентов и клинические данные (возраст, масса тела, пол, тип трансплантата, причина органной недостаточности, сопутствующее лечение, результаты лабораторных исследований, данные фармакокинетики) будут извлечены из файлов пациентов, касающихся этих последующих госпитализаций. Кроме того, у пациентов и/или их родителей будет запрошено разрешение на сбор одной дополнительной пробирки цельной крови (около 8 мл) для анализа ДНК во время стандартного забора крови при обычном визите в больницу/амбулаторно.

После сбора данных пациента будет присвоен код для дальнейшего анонимного хранения и анализа. Анализ ДНК SNP будет проводиться в нашей лаборатории детской нефрологии методом ПЦР.