Determinanten des immunsuppressiven Dosisbedarfs bei Kindern nach Organtransplantation

Der Erfolg einer Organtransplantation wird zu einem wichtigen Teil von der Wirksamkeit des immunsuppressiven Regimes zur Verhinderung einer Allotransplantatabstoßung bestimmt. Abhängig von der Art des transplantierten Organs beträgt die derzeitige 5-Jahres-Transplantatüberlebensrate für die Leber etwa 70 % und für die Niere fast 80 % (1-3). Obwohl die akute Abstoßung weniger ein Problem darstellt, haben Analysen von Daten zur Nachsorge von Empfängern solider Organe gezeigt, dass sich das langfristige Überleben von Allotransplantaten im letzten Jahrzehnt nicht wesentlich verbessert hat. Die Lebenserwartung eines Spenderorgans scheint aufgrund von Phänomenen wie chronischer, antikörpervermittelter Abstoßung und der toxischen Wirkung immunsuppressiver Medikamente begrenzt zu sein.

Leider haben die am häufigsten eingesetzten Immunsuppressiva (insbesondere die Calcineurin-Inhibitoren) eine geringe therapeutische Breite mit potenziell schwerwiegenden Folgen einer Arzneimittelunter- oder -überexposition. Darüber hinaus ist es in der klinischen Praxis aufgrund der großen inter- und intraindividuellen Unterschiede in der Pharmakokinetik des Arzneimittels schwierig, eine optimale Dosierung zu erreichen. Infolgedessen hat sich die Aufmerksamkeit auf die Entwicklung einer „maßgeschneiderten immunsuppressiven Erhaltungstherapie“ verlagert, die auf die Optimierung der Arzneimittelwirksamkeit und die Verhinderung dieser unbeabsichtigten und möglicherweise schädlichen Nebenwirkungen beim einzelnen Empfänger abzielt. Für eine „perfekte Passform“ erfordert dies eine grundlegende Kenntnis der individuellen Eigenschaften des Empfängers und seines Transplantats in Bezug auf die pharmakodynamischen und kinetischen Eigenschaften des Wirkstoffs.

Bei der Bestimmung der Arzneimittelexposition scheint eine Reihe komplexer und oft voneinander abhängiger Faktoren relevant zu sein. Dazu gehören Empfängermerkmale wie Alter, Rasse, Körperzusammensetzung, Organfunktion (Darm-Leber-Niere), Nahrung und begleitende Medikamenteneinnahme, aber auch transplantatbezogene Merkmale wie Größe, Alter des Spenders und Zeit nach der Transplantation. Längsschnitt- und Querschnittsanalysen klinischer und genetischer Co-Variablen in Kohorten von Allotransplantatempfängern haben mehrere Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in Genen identifiziert, die für Enzyme und Transporter kodieren, die am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind (CYP3A4, CYP3A5, MDR1), die mit Unterschieden verbunden waren in Dosierung und Toxizität (4-10). Insbesondere Träger eines häufigen Polymorphismus in CYP3A5 (bezeichnet als CYP3A5*1) zeigen eine 25- bis 40-prozentige Erhöhung der Tacrolimus-Clearance und einen 2- bis 3-fachen Anstieg des Dosisbedarfs.

Bei Kindern ist der Dosisbedarf pro kg Körpergewicht zum Erreichen der gewünschten Blutkonzentration bei Patienten unter 5 Jahren etwa 2,7-fach höher und bei Patienten im Alter von 5 bis 12 Jahren 1,9-fach höher als bei älteren Patienten11-14. Altersbedingte Unterschiede in der Expression von Enzymen oder Transportern, die am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind, könnten eine wichtige Rolle spielen. Fakhoury et al. zeigten einen Anstieg der intestinalen CYP3A4/5-mRNA- und Proteinexpression von der Kindheit bis zum Erwachsenenalter (15). Darüber hinaus könnten andere Faktoren wie Darmpassagezeit und -länge, Körperzusammensetzung, Proteinbindung, Körperstoffwechsel und Organfunktion wichtig für die Bestimmung des Dosisbedarfs bei Kindern sein (16-18). Die Bedeutung der oben genannten genetischen Polymorphismen für den langfristigen Dosisbedarf wurde bei Kindern nicht untersucht.

Zielsetzung:

Beschreibung der Dosisanforderungen immunsuppressiver Medikamente in Bezug auf eine Reihe klinischer und nichtklinischer (genetischer) Faktoren in einer Kohorte pädiatrischer Empfänger eines Allotransplantats solider Organe.

Methoden:

Eine retrospektive Studie in einem einzigen Zentrum (Universitätskliniken Leuven) mit einem aktiven Programm für Nieren-, Leber- und Darmtransplantationen bei Kindern. Die Studienpopulation besteht aus Probanden, die im Alter zwischen 0 und 18 Jahren eine solide Organtransplantation (Leber, Niere, Darm, kombiniert) erhalten haben.

Im Rahmen der Standardversorgung werden Patienten nach der Transplantation zu einer jährlichen Kontrolluntersuchung in die Abteilung aufgenommen. Während dieser Aufnahme werden eine Reihe von Untersuchungen durchgeführt, um die aktuelle medizinische Situation zu bewerten, einschließlich einer ausführlichen pharmakokinetischen (PK) Beurteilung. Patientenmerkmale und klinische Daten (Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Art des Transplantats, Ursache des Organversagens, Begleitmedikation, Laborergebnisse, PK-Daten) werden aus den Patientenakten zu diesen Folgeaufnahmen abgerufen. Darüber hinaus werden Patienten und/oder ihre Eltern um Erlaubnis gebeten, im Rahmen einer normalen Blutentnahme bei einem regulären Krankenhaus-/Ambulanzbesuch ein zusätzliches Röhrchen Vollblut (ca. 8 ml) für die DNA-Analyse zu entnehmen.

Nach der Erhebung erhalten die Patientendaten einen Code zur weiteren anonymen Speicherung und Analyse. Die DNA-SNP-Analyse erfolgt in unserem Labor für pädiatrische Nephrologie mittels PCR.