Determinanty zapotrzebowania na dawki immunosupresyjne u dzieci po przeszczepieniu narządów miąższowych

Powodzenie przeszczepu narządów miąższowych w dużej mierze zależy od siły reżimu immunosupresyjnego w zapobieganiu odrzuceniu alloprzeszczepu. W zależności od rodzaju przeszczepionego narządu obecne 5-letnie przeżycie przeszczepu dla wątroby wynosi około 70%, a dla nerki prawie 80% (1-3). Chociaż ostre odrzucenie stało się mniejszym problemem, analizy danych dotyczących obserwacji biorców narządów litych wykazały, że długoterminowe przeżycie alloprzeszczepu nie poprawiło się zbytnio w ostatniej dekadzie. Oczekiwana długość życia narządu dawcy wydaje się ograniczona ze względu na takie zjawiska, jak chroniczne odrzucenie, w którym pośredniczą przeciwciała, oraz toksyczne działanie leków immunosupresyjnych.

Niestety, najczęściej stosowane leki immunosupresyjne (zwłaszcza inhibitory kalcyneuryny) mają wąski indeks terapeutyczny z potencjalnie poważnymi konsekwencjami niedoświetlenia lub przedawkowania leku. Ponadto w praktyce klinicznej trudno jest osiągnąć optymalne dawkowanie ze względu na istotne między- i wewnątrzosobnicze zróżnicowanie farmakokinetyki leków. W związku z tym uwaga została przesunięta w kierunku projektowania „dostosowanej immunosupresyjnej terapii podtrzymującej”, mającej na celu optymalizację skuteczności leku i zapobieganie tym niezamierzonym i możliwym szkodliwym skutkom ubocznym u indywidualnego biorcy. Dla „doskonałego dopasowania” pociąga to za sobą podstawową znajomość indywidualnych cech biorcy i jego przeszczepu w odniesieniu do właściwości farmakodynamicznych i kinetycznych środka.

Złożony i często współzależny zestaw czynników wydaje się mieć znaczenie przy określaniu narażenia na lek. Obejmują one cechy biorcy, takie jak wiek, rasa, skład ciała, czynność narządów (jelito-wątroba-nerki), przyjmowane pokarmy i jednocześnie przyjmowane leki, ale także cechy związane z przeszczepem, takie jak: napad padaczkowy, wiek dawcy i czas po przeszczepie. Podłużna i przekrojowa analiza współzmiennych klinicznych i genetycznych w kohortach biorców alloprzeszczepów zidentyfikowała kilka polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) w genach kodujących enzymy i transportery zaangażowane w metabolizm leków (CYP3A4, CYP3A5, MDR1), które były związane z różnicami w dawkowaniu i toksyczności (4-10). W szczególności nosiciele powszechnego polimorfizmu CYP3A5 (oznaczonego jako CYP3A5*1) wykazują zwiększenie klirensu takrolimusu o 25-40% i 2-3-krotne zwiększenie wymaganej dawki.

U dzieci dawka wymagana do uzyskania pożądanego stężenia we krwi na kg masy ciała jest około 2,7 razy większa u pacjentów w wieku poniżej 5 lat i 1,9 razy większa u pacjentów w wieku od 5 do 12 lat w porównaniu ze starszymi pacjentami11-14. Istotną rolę mogą odgrywać związane z wiekiem różnice w ekspresji enzymów lub transporterów biorących udział w metabolizmie leków. Fakhoury i wsp. wykazali wzrost mRNA i ekspresji białek CYP3A4/5 w jelicie od dzieciństwa do dorosłości (15). Ponadto inne czynniki, takie jak czas i długość pasażu jelitowego, skład ciała, wiązanie z białkami, metabolizm organizmu i czynność narządów, mogą być ważne przy określaniu wymaganej dawki u dzieci (16-18). Nie badano wpływu wyżej wymienionych polimorfizmów genetycznych na zapotrzebowanie na długoterminową dawkę u dzieci.

Cel:

Opisanie wymaganych dawek leków immunosupresyjnych w odniesieniu do zestawu czynników klinicznych i nieklinicznych (genetycznych) w kohorcie pediatrycznych biorców alloprzeszczepu narządu miąższowego.

Metody:

Badanie retrospektywne w jednym ośrodku (szpitale uniwersyteckie w Leuven) z aktywnym programem transplantacji nerek, wątroby i jelit u dzieci. Badana populacja składa się z osób, które otrzymały przeszczep narządu miąższowego (wątroba, nerka, jelito, łącznie) w wieku od 0 do 18 lat.

W ramach standardowej opieki pacjenci przyjmowani są na oddział na coroczną kontrolę po transplantacji. Podczas tego przyjęcia przeprowadzany jest zestaw badań w celu oceny aktualnej sytuacji medycznej, w tym szczegółowa ocena farmakokinetyki (PK). Charakterystyka pacjenta i dane kliniczne (wiek, masa ciała, płeć, rodzaj przeszczepu, przyczyna niewydolności narządowej, jednoczesne stosowanie leków, wyniki badań laboratoryjnych, dane farmakokinetyczne) zostaną pobrane z kartoteki pacjentów dotyczących tych przyjęć kontrolnych. Ponadto pacjenci i/lub ich rodzice zostaną poproszeni o zgodę na pobranie jednej dodatkowej probówki krwi pełnej (ok. 8 ml) do analizy DNA podczas standardowego pobrania krwi podczas zwykłej wizyty w szpitalu/ambulatorium.

Po zebraniu danych pacjenta zostanie nadany kod do dalszego anonimowego przechowywania i analizy. Analiza DNA SNP odbędzie się w naszym laboratorium nefrologii dziecięcej metodą PCR.