고형장기이식 후 소아의 면역억제 투여량 요건 결정요인
소아 고형장기이식 후 면역억제제 투여량과 노출량의 관계 규명을 위한 연구
고형장기이식의 장기적인 성공 여부는 면역억제제의 효능에 크게 좌우됩니다. 불행하게도, 가장 중요한 약제의 경우 올바른 약물 농도를 얻기가 어려우며 약물 노출 부족 또는 과다 노출의 잠재적인 심각한 결과가 있습니다. 또한 다른 피험자 내에서 그리고 피험자 간에 선량 요구 사항에 큰 차이가 있습니다. 임상 연구를 통해 약물 노출을 더 잘 제어하면 결과를 개선할 수 있음이 입증되었습니다. 많은 환자 특성, 특히 약물 대사에 관여하는 유전자의 유전적 변이가 성인의 용량 요구 사항을 결정하는 데 중요한 것으로 보입니다. 소아의 경우 성인에 비해 상대적인 용량 요구량이 증가하지만 그 이유와 약물유전학적 변이의 역할은 설명되지 않았습니다.
우리의 연구는 정기적인 병원 방문(후향적) 동안 얻은 임상 및 실험실 데이터의 도움으로 고형 장기 이식 후 어린이의 상대적 선량 요구 사항을 설명하는 것을 목표로 합니다. 또한 면역억제제의 대사에 관여하는 유전자에 대한 유전자형을 평가할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
고형 장기 이식의 성공은 동종이식 거부반응을 예방하기 위한 면역억제 체계의 효능에 의해 결정되는 중요한 부분입니다. 이식된 장기의 유형에 따라 현재 5년 이식 생존율은 간의 경우 약 70%이고 신장의 경우 거의 80%입니다(1-3). 급성 거부반응이 덜 문제가 되었지만, 고형 장기 수용자의 추적 조사에 대한 데이터 분석에 따르면 지난 10년 동안 장기 동종이식 생존율이 크게 개선되지 않은 것으로 나타났습니다. 기증자 장기의 기대 수명은 만성, 항체 매개, 거부 및 면역억제 약물의 독성 효과와 같은 현상으로 인해 제한적으로 보입니다.
불행하게도, 가장 일반적으로 사용되는 면역억제제(특히 칼시뉴린 억제제)는 약물 노출 부족 또는 과다 노출의 잠재적인 심각한 결과와 함께 좁은 치료 지수를 가지고 있습니다. 또한, 임상 실습에서 최적의 투여량은 약물 약동학의 중요한 개인간 및 개인내 변동으로 인해 달성하기 어렵습니다. 결과적으로 약물 효능의 최적화와 개별 수용자에게 이러한 의도하지 않은 가능한 해로운 부작용을 예방하는 것을 목표로 하는 "맞춤형 면역억제 유지 요법"을 설계하는 쪽으로 관심이 이동했습니다. "완벽한 맞춤"을 위해 이것은 약제의 약력학적 및 운동학적 특성과 관련하여 수용자 및 이식편의 개별 특성에 대한 기본적인 지식을 수반합니다.
복잡하고 종종 상호 의존적인 일련의 요인들이 약물 노출을 결정하는 데 관련이 있는 것으로 보입니다. 여기에는 연령, 인종, 체성분, 장기 기능(장-간-신장), 음식 및 수반되는 약물 섭취와 같은 수용자 특성뿐만 아니라 발작, 기증자 연령 및 이식 후 시간과 같은 이식 관련 특성도 포함됩니다. 동종이식 수혜자 코호트에서 임상적 및 유전적 공변수에 대한 종단면적 및 단면적 분석은 약물 대사(CYP3A4, CYP3A5, MDR1)에 관여하는 효소 및 전달체를 암호화하는 유전자에서 몇 가지 단일 염기 다형성(SNP)을 확인했으며, 이는 차이와 관련이 있었습니다. 투약 및 독성(4-10). 특히 CYP3A5(CYP3A5*1로 지정)에서 일반적인 다형성 보인자는 타크로리무스 청소율이 25~40% 증가하고 용량 요구량이 2~3배 증가한 것으로 나타났습니다.
어린이의 경우 원하는 혈중 농도를 얻기 위한 체중 kg당 용량 요구 사항은 노인 환자에 비해 5세 미만 환자의 경우 약 2.7배, 5~12세 환자의 경우 1.9배 더 높습니다11-14. 약물 대사에 관여하는 효소 또는 수송체 발현의 연령 관련 차이가 중요한 역할을 할 수 있습니다. Fakhoury 등은 어린 시절부터 성인기까지 장내 CYP3A4/5 mRNA 및 단백질 발현의 증가를 입증했습니다(15). 또한 장 통과 시간 및 길이, 체성분, 단백질 결합, 신체 대사 및 기관 기능과 같은 다른 요인이 어린이의 용량 요구 사항을 결정하는 데 중요할 수 있습니다(16-18). 장기 용량 요구 사항에 대한 앞서 언급한 유전적 다형성의 중요성은 소아에서 연구되지 않았습니다.
목적:
고형 장기 동종이식의 소아 수용자 코호트에서 일련의 임상 및 비임상(유전적) 요인과 관련하여 면역억제 약물의 용량 요구 사항을 설명합니다.
행동 양식:
소아 신장, 간 및 장 이식을 위한 활성 프로그램이 있는 단일 센터(University Hospitals Leuven)에서 후향적 연구. 연구 모집단은 0세에서 18세 사이에 고형 장기 이식(간, 신장, 장, 통합)을 받은 피험자로 구성됩니다.
표준 치료의 일환으로 환자는 이식 후 연간 검진을 위해 부서에 입원합니다. 이 입원 기간 동안 정교한 약동학(PK) 평가를 포함하여 현재 의학적 상황을 평가하기 위해 일련의 조사가 수행됩니다. 환자 특성 및 임상 데이터(연령, 체중, 성별, 이식 유형, 장기 부전의 원인, 공동 투약, 실험실 결과, PK 데이터)는 이러한 후속 입원과 관련된 환자 파일에서 검색됩니다. 또한 환자 및/또는 부모는 정기적인 병원/외래 방문 시 표준 혈액 수집 중에 DNA 분석을 위해 추가 전혈 튜브(약 8ml) 하나를 수집할 수 있는 권한을 요청받게 됩니다.
수집된 환자 데이터에는 추가 익명 저장 및 분석을 위한 코드가 제공됩니다. DNA SNP 분석은 PCR로 소아 신장학을 위해 저희 실험실에서 수행됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Leuven, 벨기에, 3000
- University Hospitals Leuven
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 우리 병원에서 고형장기이식을 받은 모든 소아 수혜자
- 추적 관찰 동안 수행된 면역억제(AUC)에 대한 광범위한 약동학 연구
- 아동/보호자의 동의
제외 기준:
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공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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장기 이식을 받은 어린이
만 0-19세에 본 기관에서 고형장기이식을 받고 추적관찰 시 약동학적 평가를 받은 대상자.
DNA에 대한 추가 혈액 채취가 수행됩니다.
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표준 임상 후속 조치의 일환으로 "표준" 혈액 수집 중에 DNA 분석을 위해 8ml 전혈을 한 번 회수합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Tacrolimus, ciclosporin 또는 MMF의 상대적 용량 요구 사항
기간: 1년
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표준 임상 치료의 일부로 약동학 평가에 관한 후향적 데이터 분석
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1년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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약리유전학적 유전자형
기간: 1년
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문헌(CYP3A4, CYP3A5, MDR1 등)에 따른 면역 억제 대사 관련 유전적 변이에 대한 정기 병원 방문 시 얻은 DNA 분석
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1년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Noel Knops, MD, Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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