Immunosuppressiivisten annosvaatimusten määräävät tekijät lapsilla kiinteän elimen siirron jälkeen

Kiinteän elimensiirron onnistuminen riippuu tärkeältä osin immunosuppressiivisen järjestelmän kyvystä estää allograftin hylkiminen. Siirretyn elimen tyypistä riippuen 5 vuoden siirteen eloonjääminen maksassa on noin 70 % ja munuaisissa lähes 80 % (1-3). Vaikka akuutista hylkimisestä on tullut vähemmän ongelma, kiinteiden elinten vastaanottajien seurantaa koskevien tietojen analyysit ovat osoittaneet, että pitkäaikainen allograftin eloonjääminen ei ole parantunut juurikaan viimeisen vuosikymmenen aikana. Luovuttajaelimen elinajanodote näyttää rajalliselta johtuen kroonisesta, vasta-ainevälitteisestä, hylkimisreaktiosta ja immunosuppressiivisten lääkkeiden toksisista vaikutuksista.

Valitettavasti yleisimmin käytetyillä immunosuppressiivisilla aineilla (erityisesti kalsineuriini-inhibiittoreilla) on kapea terapeuttinen indeksi, jolla voi olla vakavia seurauksia lääkkeiden ali- tai ylialtistumisesta. Lisäksi kliinisessä käytännössä optimaalista annostusta on vaikea saavuttaa lääkkeiden farmakokinetiikan merkittävien yksilöiden välisten ja yksilöiden välisten vaihtelujen vuoksi. Tämän seurauksena huomio on siirtynyt kohti "räätälöidyn immunosuppressiivisen ylläpitohoidon" suunnittelua, jonka tavoitteena on optimoida lääkkeen teho ja ehkäistä nämä tahattomat ja mahdolliset haitalliset sivuvaikutukset yksittäisessä vastaanottajassa. "Täydellinen istuvuus" edellyttää perustavanlaatuista tietämystä vastaanottajan ja sen siirteen yksilöllisistä ominaisuuksista suhteessa aineen farmakodynaamisiin ja kineettisiin ominaisuuksiin.

Monimutkainen ja usein toisistaan ​​riippuvainen joukko tekijöitä näyttää olevan merkityksellinen määritettäessä lääkkeiden altistumista. Näitä ovat vastaanottajan ominaisuudet, kuten ikä, rotu, kehon koostumus, elinten toiminta (suoli-maksa-munuainen), ruoka ja samanaikainen lääkkeiden saanti, mutta myös siirteeseen liittyvät ominaisuudet, kuten: takavarikointi, luovuttajan ikä ja aika transplantaation jälkeen. Kliinisten ja geneettisten yhteismuuttujien pitkittäis- ja poikkileikkausanalyysi allograftin vastaanottajakohorteissa on tunnistanut useita yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP:itä) geeneissä, jotka koodaavat lääkeaineenvaihduntaan osallistuvia entsyymejä ja kuljettajia (CYP3A4, CYP3A5, MDR1), jotka liittyivät eroihin. annostelussa ja myrkyllisyydessä (4-10). Erityisesti CYP3A5:n yleisen polymorfismin kantajat (nimetty CYP3A5*1) osoittavat 25-40 %:n lisääntymisen takrolimuusin puhdistumassa ja 2-3-kertaisen annoksen tarpeen.

Lapsilla annostarve painokiloa kohti haluttujen veren pitoisuuksien saavuttamiseksi on noin 2,7 kertaa suurempi alle 5-vuotiailla potilailla ja 1,9 kertaa suurempi 5–12-vuotiailla potilailla verrattuna vanhempiin potilaisiin11–14. Ikään liittyvillä eroilla lääkeaineenvaihduntaan osallistuvien entsyymien tai kuljettajien ilmentymisessä saattaa olla tärkeä rooli. Fakhoury ym. osoittivat lisääntyneen suoliston CYP3A4/5-mRNA:n ja proteiinien ilmentymisen lapsuudesta aikuisuuteen (15). Lisäksi muut tekijät, kuten suoliston kulkuaika ja pituus, kehon koostumus, proteiineihin sitoutuminen, kehon aineenvaihdunta ja elinten toiminta, voivat olla tärkeitä määritettäessä annostarvetta lapsilla (16-18). Edellä mainittujen geneettisten polymorfismien merkitystä pitkäaikaisen annostarpeen kannalta ei ole tutkittu lapsilla.

Tavoite:

Kuvaa immunosuppressiivisten lääkitysten annosvaatimuksia suhteessa kliinisten ja ei-kliinisten (geneettisten) tekijöiden joukkoon kiinteän elimen allograftin lapsipotilaiden kohortissa.

Menetelmät:

Retrospektiivinen tutkimus yhdessä keskustassa (University Hospitals Leuven), jossa on aktiivinen ohjelma lasten munuaisten, maksan ja suoliston siirtoon. Tutkimuspopulaatio koostuu koehenkilöistä, joille on tehty kiinteä elinsiirto (maksa, munuainen, suolisto, yhdistetty) 0–18-vuotiaista.

Osana tavallista hoitoa potilaat otetaan osastolle vuosittaiseen tarkastukseen elinsiirron jälkeen. Tämän vastaanoton aikana suoritetaan joukko tutkimuksia nykyisen lääketieteellisen tilanteen arvioimiseksi, mukaan lukien monimutkainen farmakokineettinen (PK) arviointi. Potilaiden ominaisuudet ja kliiniset tiedot (ikä, paino, sukupuoli, siirteen tyyppi, elimen vajaatoiminnan syy, rinnakkaislääkitys, laboratoriotulokset, PK-tiedot) haetaan potilastiedostoista, jotka liittyvät näihin seurantaan. Lisäksi potilailta ja/tai heidän vanhemmiltaan pyydetään lupa kerätä yksi ylimääräinen putki kokoverta (n. 8 ml) DNA-analyysiä varten normaalin verenkeräyksen yhteydessä tavallisella sairaala-/avohoitokäynnillä.

Keräyksen jälkeen potilastiedot saavat koodin myöhempää anonyymiä tallennusta ja analysointia varten. DNA SNP -analyysi tehdään lasten nefrologian laboratoriossamme PCR:llä.