Determinantes de los requisitos de dosis inmunosupresoras en niños después de un trasplante de órganos sólidos

El éxito del trasplante de órganos sólidos está determinado en gran parte por la potencia del régimen inmunosupresor para prevenir el rechazo del aloinjerto. Dependiendo del tipo de órgano trasplantado, la supervivencia actual del injerto a 5 años para el hígado es de alrededor del 70% y para el riñón casi el 80% (1-3). Aunque el rechazo agudo se ha convertido en un problema menor, los análisis de datos sobre el seguimiento de receptores de órganos sólidos han demostrado que la supervivencia a largo plazo del aloinjerto no ha mejorado mucho en la última década. La esperanza de vida de un órgano donado parece limitada debido a fenómenos como el rechazo crónico, mediado por anticuerpos, y los efectos tóxicos de la medicación inmunosupresora.

Desafortunadamente, los agentes inmunosupresores que se aplican con mayor frecuencia (en particular, los inhibidores de la calcineurina) poseen un índice terapéutico estrecho con posibles consecuencias graves de subexposición o sobreexposición al fármaco. Además, en la práctica clínica es difícil lograr la dosificación óptima debido a la importante variación interindividual e intraindividual en la farmacocinética del fármaco. En consecuencia, la atención se ha desplazado hacia el diseño de una "terapia de mantenimiento inmunosupresora adaptada", dirigida a la optimización de la eficacia del fármaco y la prevención de estos efectos secundarios no deseados y posiblemente nocivos en el receptor individual. Para un "ajuste perfecto" esto implica un conocimiento fundamental de las características individuales del receptor y su injerto en relación con las propiedades farmacodinámicas y cinéticas del agente.

Un conjunto complejo ya menudo interdependiente de factores parece ser relevante para determinar la exposición a las drogas. Estas incluyen características del receptor como edad, raza, composición corporal, función de órganos (intestino-hígado-riñón), ingesta de alimentos y medicamentos concomitantes, pero también características relacionadas con el injerto como: incautación, edad del donante y tiempo después del trasplante. El análisis transversal y longitudinal de covariables clínicas y genéticas en cohortes de receptores de aloinjertos ha identificado varios polimorfismos de nucleótido único (SNP) en genes que codifican enzimas y transportadores involucrados en el metabolismo de fármacos (CYP3A4, CYP3A5, MDR1), que se asociaron con diferencias en dosificación y toxicidad (4-10). En particular, los portadores de un polimorfismo común en CYP3A5 (designado CYP3A5*1) muestran un aumento del 25 al 40 % en el aclaramiento de tacrolimus y un aumento de 2 a 3 veces en los requisitos de dosis.

En niños, los requisitos de dosis por kg de peso corporal para alcanzar las concentraciones sanguíneas deseadas son aproximadamente 2,7 veces mayores para pacientes menores de 5 años y 1,9 veces mayores para pacientes de 5 a 12 años en comparación con pacientes mayores11-14. Las diferencias relacionadas con la edad en la expresión de enzimas o transportadores implicados en el metabolismo de fármacos podrían desempeñar un papel importante. Fakhoury et al demostraron un aumento en la expresión de proteína y ARNm de CYP3A4/5 intestinal desde la niñez hasta la edad adulta (15). Además, otros factores, como el tiempo y la duración del tránsito intestinal, la composición corporal, la unión a proteínas, el metabolismo corporal y la función de los órganos, pueden ser importantes para determinar las necesidades de dosis en los niños (16-18). La importancia de los polimorfismos genéticos antes mencionados en los requisitos de dosis a largo plazo no se ha estudiado en niños.

Objetivo:

Describir los requerimientos de dosis de medicación inmunosupresora en relación con un conjunto de factores clínicos y no clínicos (genéticos) en una cohorte de receptores pediátricos de un aloinjerto de órgano sólido.

Métodos:

Estudio retrospectivo en un solo centro (University Hospitals Leuven) con un programa activo de trasplante renal, hepático e intestinal pediátrico. La población de estudio está formada por sujetos que recibieron un trasplante de órgano sólido (hígado, riñón, intestino, combinado) entre los 0 y los 18 años de edad.

Como parte de su atención estándar, los pacientes son admitidos en el departamento para un chequeo anual después del trasplante. Durante esta admisión se realizan una serie de investigaciones para evaluar la situación médica actual, incluida una evaluación farmacocinética (PK) elaborada. Las características del paciente y los datos clínicos (edad, peso corporal, sexo, tipo de injerto, causa de la insuficiencia orgánica, comedicación, resultados de laboratorio, datos farmacocinéticos) se recuperarán de los archivos del paciente en relación con estas admisiones de seguimiento. Además, se solicitará permiso a los pacientes y/o a sus padres para recolectar un tubo extra de sangre total (aprox. 8 ml) para el análisis de ADN durante una extracción de sangre estándar en una visita hospitalaria/ambulatoria regular.

Después de la recopilación, los datos del paciente recibirán un código para su posterior almacenamiento y análisis anónimos. El análisis de ADN SNP se realizará en nuestro laboratorio de nefrología pediátrica con PCR.