Determinanter for immunsuppressive dosekrav hos barn etter solid organtransplantasjon

Suksessen med solid organtransplantasjon er for en viktig del bestemt av styrken til det immunsuppressive regimet for å forhindre allograftavstøtning. Avhengig av type organtransplantert nåværende 5-års graftoverlevelse for lever er ca. 70 % og for nyre nesten 80 % (1-3). Selv om akutt avstøtning har blitt mindre et problem, har analyser av data om oppfølging av mottakere av solide organer vist at langtidsoverlevelsen av allograft ikke har blitt mye bedre det siste tiåret. Den forventede levetiden til et donororgan synes begrenset på grunn av fenomener som kronisk, antistoffmediert, avstøtning og toksiske effekter av immunsuppressiv medisin.

Dessverre har de mest brukte immunsuppressive midlene (spesielt kalsineurin-hemmere) en smal terapeutisk indeks med potensielle alvorlige konsekvenser av medikamentunder- eller overeksponering. Videre er optimal dosering vanskelig å oppnå i klinisk praksis på grunn av viktig inter- og intraindividuell variasjon i legemiddelfarmakokinetikken. Følgelig har oppmerksomheten skiftet mot å designe en "skreddersydd immunsuppressiv vedlikeholdsterapi", rettet mot optimalisering av medikamentets effekt og forebygging av disse utilsiktede og mulige skadelige bivirkningene hos den enkelte mottaker. For en "perfekt passform" innebærer dette en grunnleggende kunnskap om de individuelle egenskapene til mottakeren og dens graft i forhold til midlets farmakodynamiske og -kinetiske egenskaper.

Et komplekst og ofte gjensidig avhengig sett av faktorer synes relevant for å bestemme legemiddeleksponering. Disse inkluderer mottakerkarakteristika som alder, rase, kroppssammensetning, organfunksjon (tarm-lever-nyre), mat og samtidig medisininntak, men også graft-relaterte egenskaper som: beslag, donoralder og tid etter transplantasjon. Longitudinell og tverrsnittsanalyse av kliniske og genetiske kovariabler i allograft-mottakerkohorter har identifisert flere enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) i gener som koder for enzymer og transportører involvert i legemiddelmetabolisme (CYP3A4, CYP3A5, MDR1), som var assosiert med forskjeller i dosering og toksisitet (4-10). Spesielt bærere av en vanlig polymorfisme i CYP3A5 (betegnet CYP3A5*1) viser en 25-40 % økning i takrolimusclearance og en 2-3 ganger økning i dosebehov.

Hos barn er dosekravene per kg kroppsvekt for å oppnå ønskede blodkonsentrasjoner omtrent 2,7 ganger høyere for pasienter under 5 år og 1,9 ganger høyere for pasienter i alderen 5 til 12 år sammenlignet med eldre pasienter11-14. Aldersrelaterte forskjeller i uttrykk for enzymer eller transportører involvert i legemiddelmetabolismen kan spille en viktig rolle. Fakhoury et al påviste en økning i intestinalt CYP3A4/5 mRNA og proteinekspresjon fra barndom til voksen alder (15). I tillegg kan andre faktorer som tarmens transitttid og lengde, kroppssammensetning, proteinbinding, kroppsmetabolisme og organfunksjon være viktige for å bestemme dosebehov hos barn (16-18). Betydningen av de nevnte genetiske polymorfismer på langsiktige dosekrav er ikke studert hos barn.

Objektiv:

For å beskrive dosekrav til immunsuppressiv medisin i forhold til et sett av kliniske og ikke-kliniske (genetiske) faktorer i en kohort av pediatriske mottakere av et solid organallotransplantat.

Metoder:

En retrospektiv studie i et enkelt senter (University Hospitals Leuven) med et aktivt program for pediatrisk nyre-, lever- og tarmtransplantasjon. Studiepopulasjonen består av forsøkspersoner som fikk en solid organtransplantasjon (lever, nyre, tarm, kombinert) mellom 0 og 18 år.

Som en del av standardbehandlingen blir pasienter innlagt på avdelingen for årlig kontroll etter transplantasjon. Under denne innleggelsen utføres et sett med undersøkelser for å evaluere den nåværende medisinske situasjonen, inkludert en forseggjort farmakokinetisk (PK) vurdering. Pasientkarakteristikker og kliniske data (alder, kroppsvekt, kjønn, type transplantat, årsak til organsvikt, samtidig medisinering, laboratorieresultater, PK-data) vil bli hentet fra pasientmapper vedrørende disse oppfølgingsinnleggelsene. I tillegg vil pasienter og/eller deres foreldre bli bedt om tillatelse til å samle ett ekstra rør med fullblod (ca. 8 ml) for DNA-analyse under en standard blodprøvetaking ved et vanlig sykehus/poliklinisk besøk.

Etter innsamling vil pasientdata bli gitt en kode for videre anonym lagring og analyse. DNA SNP-analyse vil finne sted ved vårt laboratorium for pediatrisk nefrologi med PCR.