Determinanter for immunosuppressive dosiskrav hos børn efter transplantation af faste organer

Succesen med solid organtransplantation er for en vigtig del bestemt af styrken af ​​det immunsuppressive regime til at forhindre allotransplantatafstødning. Afhængigt af typen af ​​transplanteret organ er den nuværende 5-årige transplantatoverlevelse for lever omkring 70% og for nyrer næsten 80% (1-3). Selvom akut afstødning er blevet mindre et problem, har analyser af data om opfølgningen af ​​recipienter af faste organer vist, at langsigtet allotransplantatoverlevelse ikke er forbedret meget i det sidste årti. Den forventede levetid for et donororgan synes begrænset på grund af fænomener som kronisk, antistofmedieret, afstødning og de toksiske virkninger af immunsuppressiv medicin.

Desværre har de mest almindeligt anvendte immunsuppressive midler (især calcineurin-inhibitorerne) et snævert terapeutisk indeks med potentielle alvorlige konsekvenser af lægemiddelunder- eller overeksponering. Ydermere er optimal dosering i klinisk praksis vanskelig at opnå på grund af vigtig inter- og intraindividuel variation i lægemiddelfarmakokinetik. Som følge heraf er opmærksomheden skiftet mod at designe en "skræddersyet immunsuppressiv vedligeholdelsesterapi", rettet mod optimering af lægemiddeleffektivitet og forebyggelse af disse utilsigtede og mulige skadelige bivirkninger hos den enkelte modtager. For en "perfekt pasform" indebærer dette et grundlæggende kendskab til de individuelle karakteristika for recipienten og dens graft i forhold til midlets farmakodynamiske og kinetiske egenskaber.

Et komplekst og ofte indbyrdes afhængigt sæt af faktorer forekommer relevant ved bestemmelse af lægemiddeleksponering. Disse omfatter modtagerkarakteristika såsom alder, race, kropssammensætning, organfunktion (tarm-lever-nyre), mad og samtidig medicinindtagelse, men også graft-relaterede karakteristika såsom: beslaglæggelse, donor-alder og tid efter transplantation. Longitudinel og tværsnitsanalyse af kliniske og genetiske kovariabler i allograft-recipient-kohorter har identificeret adskillige enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) i gener, der koder for enzymer og transportører involveret i lægemiddelmetabolisme (CYP3A4, CYP3A5, MDR1), som var forbundet med forskelle. i dosering og toksicitet (4-10). Især bærere af en almindelig polymorfi i CYP3A5 (betegnet CYP3A5*1) viser en stigning på 25-40 % i tacrolimus-clearance og en 2-3 gange stigning i dosisbehov.

Hos børn er dosiskravene pr. kg legemsvægt for at opnå de ønskede blodkoncentrationer ca. 2,7 gange højere for patienter under 5 år og 1,9 gange højere for patienter i alderen 5 til 12 år sammenlignet med ældre patienter11-14. Aldersrelaterede forskelle i ekspression af enzymer eller transportører involveret i lægemiddelmetabolisme kan spille en vigtig rolle. Fakhoury et al påviste en stigning i intestinal CYP3A4/5 mRNA og proteinekspression fra barndom til voksen alder (15). Derudover kan andre faktorer såsom intestinal transittid og længde, kropssammensætning, proteinbinding, kropsmetabolisme og organfunktion være vigtige ved bestemmelse af dosisbehov hos børn (16-18). Betydningen af ​​de førnævnte genetiske polymorfismer på langsigtede dosiskrav er ikke blevet undersøgt hos børn.

Objektiv:

At beskrive dosiskrav til immunsuppressiv medicin i relation til et sæt af kliniske og ikke-kliniske (genetiske) faktorer i en kohorte af pædiatriske modtagere af et solidt organallotransplantat.

Metoder:

En retrospektiv undersøgelse i et enkelt center (University Hospitals Leuven) med et aktivt program for pædiatrisk nyre-, lever- og tarmtransplantation. Undersøgelsespopulationen består af forsøgspersoner, som modtog en solid organtransplantation (lever, nyre, tarm, kombineret) mellem 0 og 18 år.

Som en del af deres standardbehandling bliver patienter indlagt på afdelingen til en årlig kontrol efter transplantation. Under denne indlæggelse udføres et sæt undersøgelser for at evaluere den aktuelle medicinske situation, herunder en omfattende farmakokinetisk (PK) vurdering. Patientkarakteristika og kliniske data (alder, kropsvægt, køn, transplantattype, årsag til organsvigt, samtidig medicinering, laboratorieresultater, PK-data) vil blive hentet fra patientjournalerne vedrørende disse opfølgende indlæggelser. Derudover vil patienter og/eller deres forældre blive bedt om tilladelse til at indsamle et ekstra rør fuldblod (ca. 8 ml) til DNA-analyse under en standard blodprøvetagning ved et almindeligt hospitals-/ambulantbesøg.

Efter indsamling af patientdata vil der blive givet en kode til yderligere anonym lagring og analyse. DNA SNP-analyse vil finde sted på vores laboratorium for pædiatrisk nefrologi med PCR.