大うつ病の反復TMS（rTMS）治療に対する脳機能イメージング研究

I. 背景と重要性 (進捗報告と予備調査を含む)。

1. 歴史的背景

   反復経頭蓋磁気シミュレーション (rTMS) は、大うつ病患者の治療に広く使用されています [1]。 ただし、その効能はさまざまです。 より効果的で個別化された治療を確立し、コストと時間を節約するためには、各患者の rTMS 治療の有効性を定量化、客観的に評価、さらには予測できるバイオマーカーが必要です。 TMS は、外部から印加された磁場を使用して脳を刺激し、痛みを引き起こすことなく皮質の表面に電流を誘導する非侵襲的な技術です。 rTMS は 20 年近くにわたってうつ病の治療に使用されており、FDA は最近 2007 年に治療のための rTMS の使用を承認しました。

2. 提案された研究につながり、それをサポートする以前の前臨床または臨床研究

   その可能性にもかかわらず、rTMS には有効率が変動するなどの制限があります [1、2]。 4 ～ 6 週間の毎日の現場での治療が必要で、一般的には患者の個人資金で支払われます。 したがって、rTMS の有効性をより客観的かつ正確に評価する必要があります。 重要なことは、患者は、最初の数回のセッションで治療 (4 ～ 6 週間) の結果を予測できることから恩恵を受けることです。 したがって、研究者は、機能的 MRI (fMRI) と機能的近赤外分光法 (fNIRS) の 2 つの画像診断法を採用して、対応する 2 つのバイオマーカーを研究することを提案しています。 このプロジェクトの成功は、うつ病のrTMS治療に反応し、その結果を予測する定量的バイオマーカーの同定につながります。 これにより、将来的にうつ病の治療が大幅に改善され、個別化されるでしょう。

3. 提案された研究の根拠と、患者および/または社会への潜在的な利益

主に孤立した脳領域に焦点を当てている機能活性化研究とは異なり、機能的接続研究は、機能的に関連する脳領域間の動的相互作用を定量化します。 これは、大うつ病などの複雑な精神障害に関連する可能性が高い. 安静状態 (RS) ネットワーク活動は、タスクがない場合の固有の脳機能を反映しています。 これは、タスク誘発活動のパターンと顕著な重複を示しています [3]。 RS fMRI を使用して精神障害が脳に及ぼす影響を調査する主な利点は、複雑な実験タスクへの反応ではなく、脳の状態を評価することです。 これは、うつ病患者の研究において特に重要です。病気のトレードマークは、活動に参加する意欲の欠如であるためです。 うつ病における非典型的なRS機能ネットワーク活動の証拠が増えています[2、4-6]。 これらのネットワークの中で、認知制御ネットワーク (CCN) は、気分の調節と注意における役割のために特に重要です。 このため、CCN の重要な部分である背外側前頭前皮質 (DLPFC) は、標準的な rTMS 治療のターゲットです。 したがって、rTMS 治療の前後の CCN の変化を理解することが重要です。これは、治療の有効性の臨床マーカーとして使用できます。

RS fMRI は、rTMS 治療の有効性の評価に有利です。それは、脳に基づいており、客観的であり、潜在的により具体的です。 fNIRS は非侵襲的な光学イメージング ツールであり、無傷の頭蓋骨を通して皮質でオキシ、デオキシ、および総ヘモグロビン濃度の変化 (それぞれ Δ[HbO]、Δ[Hb]、Δ[tHb]) を測定します [7]。 fNIRS は、次の理由から、rTMS 研究に理想的な付属品です。

1. 計装は磁場の変化の影響を受けません
2. rTMSの影響を最も受けている脳領域に最も敏感です
3. 広い時間ダイナミック レンジ (ミリ秒から数時間) を備えているため、単一の TMS パルスだけでなく、rTMS セッション全体の測定も可能です。
4. プローブ ハードウェアはコンパクトで適応性があるため、rTMS 機器の配置に影響を与えずに測定を行うことができます。最近、さまざまなラボで、fNIRS が健康な被験者の rTMS の効果を監視できることが実証されました [8、9]。 この研究では、うつ病の臨床治療の一環として rTMS を受ける患者を最大 30 セッション監視します。 研究者は、セッションごとの血行動態反応の変化と最終結果との相関関係、特に最初の数回のセッションにおける血行動態変化と治療結果との相関関係に焦点を当てます。 これは、rTMS の血行動態反応の初期の傾向が長期的な有効性を予測できるかどうかを理解するのに役立ちます。

Ⅱ． SPECIFIC AIMS (研究目的)

a.研究プロジェクトでテストする目的と仮説を指定する

この提案では、研究者は 2 つの画像診断法を採用して rTMS 治療を定量的に評価し、初期のバイオマーカーを確立して結果を予測します。

1. 血液を使用した一連の治療の前10日以内および治療後10日以内のRS機能的接続（最大30回の治療;ただし、典型的な治療コースは、週に5回、4〜6週間の1回の治療である可能性が高い：合計20セッション）酸素レベル依存機能的 MRI (BOLD fMRI)。
2. fNIRSを使用した各治療セッション中のrTMSに対する脳のリアルタイム血行動態反応。 多くの研究で、大うつ病の被験者における CCN の機能的結合の減少が報告されています [4-6]。 さらに、調査によると、CCN の主要な部分である DLPFC は、うつ病では比較的低い活性化を示すことが示されています。

この目的のために、私たちの具体的な仮説は次のとおりです。

1. 一次仮説: rTMS に陽性反応を示した患者では、治験責任医師は、4 週間の治療後、CCN の脳領域間で fMRI によって測定される接続強度の増加を観察します。
2. 二次仮説: rTMS 中に DLPFC で fNIRS によって測定された脳の活性化は、治療回数が増えるにつれて増加します。 治療開始時の脳活動のこの増加の検出は、肯定的な治療結果のマーカーとなる可能性があります。