Estudio de imágenes cerebrales funcionales de la respuesta al tratamiento repetitivo de TMS (rTMS) de la depresión mayor

I. ANTECEDENTES Y SIGNIFICADO (incluyendo informe de avance y estudios preliminares).

1. Antecedentes históricos

   La simulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) se ha utilizado ampliamente para tratar pacientes con depresión mayor [1]. Sin embargo, su eficacia varía. Los biomarcadores que puedan cuantificar, evaluar objetivamente o incluso predecir la eficacia del tratamiento de rTMS para cada paciente son necesarios para establecer un tratamiento más efectivo e individualizado, así como para ahorrar costos y tiempo. TMS es una técnica no invasiva que estimula el cerebro mediante el uso de un campo magnético aplicado externamente para inducir corrientes eléctricas en la superficie de la corteza sin causar dolor. La rTMS se ha utilizado para tratar la depresión durante casi 20 años, y la FDA aprobó recientemente el uso de rTMS en 2007 para el tratamiento.

2. Estudios preclínicos o clínicos previos que condujeron a la investigación propuesta y la respaldaron

   A pesar de su potencial, la rTMS tiene limitaciones, como una tasa variable de efectividad [1, 2]. Requiere un tratamiento diario en el lugar con una duración de 4 a 6 semanas, y generalmente se paga con fondos privados del paciente. Por lo tanto, existe la necesidad de evaluar la eficacia de la rTMS de manera más objetiva y precisa. Es importante destacar que los pacientes se beneficiarían de la capacidad de predecir el resultado probable del tratamiento (4 a 6 semanas) dentro de las primeras sesiones. Por lo tanto, los investigadores proponen estudiar dos biomarcadores correspondientes mediante el empleo de dos modalidades de imagen, resonancia magnética funcional (fMRI) y espectroscopia de infrarrojo cercano funcional (fNIRS). El éxito de este proyecto dará como resultado la identificación de biomarcadores cuantitativos que respondan al tratamiento de la depresión con rTMS y predigan sus resultados. Esto mejorará enormemente e individualizará el tratamiento para la depresión en el futuro.

3. Justificación detrás de la investigación propuesta y beneficios potenciales para los pacientes y/o la sociedad

A diferencia de los estudios de activación funcional, que se centran principalmente en regiones cerebrales aisladas, los estudios de conectividad funcional cuantifican las interacciones dinámicas entre regiones cerebrales funcionalmente relacionadas. Es probable que esto sea más relevante en trastornos psiquiátricos complejos como la depresión mayor. La actividad de la red en estado de reposo (RS) refleja la función cerebral intrínseca en ausencia de una tarea. Ha mostrado una notable superposición con patrones de actividad inducida por tareas [3]. El principal beneficio de usar RS fMRI para investigar el efecto de los trastornos psiquiátricos en el cerebro es que evalúa el estado del cerebro, en lugar de la respuesta a una tarea experimental complicada. Esto es especialmente crítico en el estudio de los pacientes con depresión, ya que la marca registrada de la enfermedad es la falta de voluntad para participar en cualquier actividad. Cada vez hay más pruebas de actividad atípica de la red funcional RS en la depresión [2, 4-6]. Entre estas redes, la red de control cognitivo (CCN) es particularmente importante debido a su papel en la regulación del estado de ánimo y la atención. Debido a esto, la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC), una parte importante de la CCN, es el objetivo del tratamiento estándar de rTMS. Por lo tanto, es fundamental comprender los cambios en el CCN antes y después del tratamiento con rTMS; esto podría ser utilizado como marcador clínico de la eficacia del tratamiento.

RS fMRI es ventajoso para la evaluación de la eficacia del tratamiento rTMS: está basado en el cerebro, es objetivo y potencialmente más específico. fNIRS es una herramienta de imagen óptica no invasiva, que mide los cambios en la concentración de oxi, desoxi y hemoglobina total (Δ[HbO], Δ[Hb] y Δ[tHb], respectivamente) en la corteza a través del cráneo intacto [7]. fNIRS es el complemento ideal para la investigación de rTMS, porque:

1. La instrumentación es inmune a los cambios del campo magnético.
2. Es más sensible a las regiones del cerebro más afectadas por la rTMS
3. Tiene un amplio rango dinámico temporal (de ms a horas), lo que permite la medición de pulsos individuales de TMS, así como una sesión completa de rTMS.
4. El hardware de la sonda es compacto y adaptable para que se puedan realizar mediciones sin afectar la ubicación del equipo de rTMS. Recientemente, varios laboratorios han demostrado la capacidad de fNIRS para monitorear el efecto de rTMS en sujetos sanos [8, 9]. En este estudio, los pacientes que recibirán rTMS como parte de su tratamiento clínico para la depresión serán monitoreados hasta por 30 sesiones. Los investigadores se centrarán en las correlaciones entre los cambios en la respuesta hemodinámica de una sesión a otra con los resultados finales, especialmente la correlación entre los cambios hemodinámicos en las primeras sesiones y el resultado del tratamiento. Esto nos ayudará a comprender si la tendencia temprana de las respuestas hemodinámicas de la rTMS puede predecir la efectividad a largo plazo.

II. OBJETIVOS ESPECÍFICOS (Objetivos de la Investigación)

a. Especificar objetivos e hipótesis a probar en el proyecto de investigación.

En esta propuesta, los investigadores emplearán dos modalidades de imágenes para evaluar cuantitativamente el tratamiento con rTMS y establecer el biomarcador temprano para predecir el resultado explorando:

1. La conectividad funcional RS dentro de los 10 días antes y dentro de los 10 días después de un curso de tratamiento (hasta 30 tratamientos; sin embargo, un curso típico de tratamiento es probablemente un tratamiento 5 veces a la semana durante 4-6 semanas: 20 sesiones en total) usando sangre Resonancia magnética funcional dependiente del nivel de oxígeno (BOLD fMRI).
2. La respuesta hemodinámica en tiempo real del cerebro a la rTMS durante cada sesión de tratamiento usando fNIRS. Varios estudios informan una disminución en la conectividad funcional en el CCN en sujetos con depresión mayor [4-6]. Además, los estudios indican que la DLPFC, una parte importante de CCN, exhibe una activación relativamente baja en la depresión.

Para ello, nuestras hipótesis concretas son las siguientes:

1. Hipótesis principal: en pacientes con una respuesta positiva a la rTMS, los investigadores observarán un aumento en la fuerza de la conectividad medida por IRMf entre las regiones del cerebro en el CCN después de 4 semanas de tratamiento.
2. Hipótesis secundaria: la activación cerebral medida por fNIRS en la DLPFC durante la rTMS aumentará a medida que aumente el número de tratamientos. La detección de este aumento en la actividad cerebral al comienzo del tratamiento puede ser un marcador de un resultado positivo del tratamiento.