Funksjonell hjerneavbildningsstudie av respons på repeterende TMS (rTMS) behandling av alvorlig depresjon

I. BAKGRUNN OG BETYDNING (inkludert fremdriftsrapport og forundersøkelser).

1. Historisk bakgrunn

   Repeterende transkraniell magnetisk simulering (rTMS) har blitt brukt mye for å behandle pasienter med alvorlig depresjon [1]. Effektiviteten varierer imidlertid. Biomarkører som kan kvantifisere, objektivt vurdere eller til og med forutsi effektiviteten av rTMS-behandlingen for hver pasient er nødvendig for å etablere mer effektiv og individualisert behandling, samt spare kostnader og tid. TMS er en ikke-invasiv teknikk som stimulerer hjernen ved å bruke et eksternt påført magnetfelt for å indusere elektriske strømmer på overflaten av cortex uten å forårsake smerte. rTMS har blitt brukt til å behandle depresjon i nærmere 20 år, og FDA godkjente nylig bruken av rTMS i 2007 for behandling.

2. Tidligere prekliniske eller kliniske studier som førte til og støtter den foreslåtte forskningen

   Til tross for potensialet har rTMS begrensninger som variabel effektivitet [1, 2]. Det krever daglig behandling på stedet i 4-6 uker, og det betales vanligvis med private pasientmidler. Derfor er det behov for å vurdere effekten av rTMS mer objektivt og nøyaktig. Viktigere, pasienter vil ha fordel av en evne til å forutsi det sannsynlige resultatet av behandlingen (4-6 uker) i løpet av de første øktene. Derfor foreslår etterforskerne å studere to tilsvarende biomarkører ved å bruke to avbildningsmodaliteter, funksjonell MR (fMRI) og funksjonell nær infrarød spektroskopi (fNIRS). Suksess for dette prosjektet vil resultere i identifisering av kvantitative biomarkører som er responsive på rTMS-behandling av depresjon og forutsi utfallet. Dette vil i stor grad forbedre og individualisere behandlingen for depresjon i fremtiden.

3. Begrunnelse bak den foreslåtte forskningen, og potensielle fordeler for pasienter og/eller samfunnet

I motsetning til funksjonelle aktiveringsstudier, som hovedsakelig er fokusert på hjerneregioner isolert, kvantifiserer funksjonelle tilkoblingsstudier de dynamiske interaksjonene mellom funksjonelt relaterte hjerneregioner. Dette vil sannsynligvis være mer relevant ved komplekse psykiatriske lidelser som alvorlig depresjon. Nettverksaktivitet i hviletilstand (RS) gjenspeiler iboende hjernefunksjon i fravær av en oppgave. Det har vist en bemerkelsesverdig overlapping med mønstre av oppgaveindusert aktivitet [3]. Den største fordelen med å bruke RS fMRI for å undersøke effekten av psykiatriske lidelser på hjernen er at den vurderer hjernens tilstand, snarere enn respons på en komplisert eksperimentell oppgave. Dette er spesielt viktig for å studere pasienter med depresjon, siden varemerket for sykdommen er mangel på vilje til å delta i enhver aktivitet. Det er økende bevis på atypisk RS-funksjonell nettverksaktivitet ved depresjon [2, 4-6]. Blant disse nettverkene er det kognitive kontrollnettverket (CCN) spesielt viktig på grunn av dets rolle i humørregulering og oppmerksomhet. På grunn av dette er den dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), en viktig del av CCN, målet for standard rTMS-behandling. Derfor er det viktig å forstå endringene i CCN før og etter rTMS-behandling; dette kan brukes som klinisk markør for effekten av behandlingen.

RS fMRI er fordelaktig for vurdering av effekten av rTMS-behandling: den er hjernebasert, objektiv og potensielt mer spesifikk. fNIRS er et ikke-invasivt optisk bildeverktøy, som måler endringer i oksy-, deoksy- og total hemoglobinkonsentrasjon (henholdsvis Δ[HbO], Δ[Hb] og Δ[tHb] ved cortex gjennom den intakte hodeskallen [7]. fNIRS er det ideelle akkompagnementet for rTMS-forskning, fordi:

1. Instrumenteringen er immun mot magnetfeltendringer
2. Den er mest følsom for hjerneregionene som er mest berørt av rTMS
3. Den har et bredt temporalt dynamisk område (fra ms til timer), som tillater måling av enkelt TMS-pulser så vel som en hel rTMS-økt
4. Probemaskinvaren er kompakt og tilpasningsdyktig slik at målinger kan gjøres uten å påvirke plassering av rTMS-utstyr Nylig har ulike laboratorier demonstrert evnen til fNIRS til å overvåke effekten av rTMS hos friske forsøkspersoner [8, 9]. I denne studien vil pasienter som vil motta rTMS som en del av sin kliniske behandling for depresjon bli overvåket i opptil 30 økter. Undersøkere vil fokusere på korrelasjonene mellom endringene i hemodynamisk respons fra økt til økt med de endelige resultatene, spesielt korrelasjonen mellom de hemodynamiske endringene i de første øktene og behandlingsresultatet. Dette vil hjelpe oss å forstå om den tidlige trenden med hemodynamiske responser av rTMS kan forutsi den langsiktige effektiviteten.

II. SPESIFIKKE MÅL (forskningsmål)

en. Spesifiser mål og hypoteser som skal testes i forskningsprosjektet

I dette forslaget vil etterforskerne bruke to avbildningsmodaliteter for å vurdere kvantitativt rTMS-behandlingen og etablere den tidlige biomarkøren for å forutsi resultatet ved å utforske:

1. RS funksjonell tilkobling innen 10 dager før og innen 10 dager etter et behandlingsforløp (opptil 30 behandlinger, men et typisk behandlingsforløp er sannsynligvis én behandling 5 ganger i uken i 4-6 uker: totalt 20 økter) med blod oksygennivåavhengig funksjonell MR (BOLD fMRI).
2. Den hemodynamiske sanntidsresponsen fra hjernen til rTMS under hver behandlingsøkt ved hjelp av fNIRS. En rekke studier rapporterer en reduksjon i funksjonell tilkobling i CCN hos personer med alvorlig depresjon [4-6]. Videre indikerer studier at DLPFC, en stor del av CCN, viser relativt lav aktivering ved depresjon.

For dette formål er våre spesifikke hypoteser som følger:

1. Primærhypotese: Hos pasienter med positiv respons på rTMS vil etterforskerne observere en økning i tilkoblingsstyrken målt ved fMRI blant hjerneregioner i CCN etter 4 ukers behandling.
2. Sekundær hypotese: Hjerneaktivering målt av fNIRS i DLPFC under rTMS vil øke etter hvert som antall behandlinger øker. Påvisning av denne økningen i hjerneaktivitet i begynnelsen av behandlingen kan være en markør for positivt behandlingsresultat.