Funktionaalinen aivojen kuvantamistutkimus vasteesta toistuvaan TMS-hoitoon (rTMS) vakavan masennuksen hoitoon

I. TAUSTA JA MERKITYS (mukaan lukien edistymisraportti ja alustavat tutkimukset).

1. Historiallinen tausta

   Toistuvaa transkraniaalista magneettista simulaatiota (rTMS) on käytetty laajalti vakavasta masennuksesta kärsivien potilaiden hoidossa [1]. Sen teho vaihtelee kuitenkin. Biomarkkereita, jotka voivat mitata, arvioida objektiivisesti tai jopa ennustaa rTMS-hoidon tehokkuutta jokaiselle potilaalle, tarvitaan tehokkaamman ja yksilöllisemmän hoidon aikaansaamiseksi sekä kustannusten ja ajan säästämiseksi. TMS on noninvasiivinen tekniikka, joka stimuloi aivoja käyttämällä ulkoisesti kohdistettua magneettikenttää indusoimaan sähkövirtoja aivokuoren pinnalla aiheuttamatta kipua. rTMS:ää on käytetty masennuksen hoitoon lähes 20 vuoden ajan, ja FDA hyväksyi äskettäin rTMS:n käytön hoitoon vuonna 2007.

2. Aiemmat esikliiniset tai kliiniset tutkimukset, jotka ovat johtaneet ehdotettuun tutkimukseen ja tukevat sitä

   Mahdollisuudestaan ​​huolimatta rTMS:llä on rajoituksia, kuten vaihteleva tehokkuus [1, 2]. Se vaatii päivittäistä hoitoa paikan päällä 4-6 viikon ajan ja se maksetaan yleisesti yksityisillä potilaskassoilla. Siksi rTMS:n tehokkuutta on arvioitava objektiivisemmin ja tarkemmin. Tärkeää on, että potilaat hyötyisivät kyvystä ennustaa hoidon todennäköinen tulos (4–6 viikkoa) muutaman ensimmäisen hoitokerran aikana. Siten tutkijat ehdottavat kahden vastaavan biomarkkerin tutkimista käyttämällä kahta kuvantamismenetelmää, toiminnallista MRI:tä (fMRI) ja toiminnallista lähi-infrapunaspektroskopiaa (fNIRS). Tämän projektin onnistuminen johtaa kvantitatiivisten biomarkkerien tunnistamiseen, jotka reagoivat masennuksen rTMS-hoitoon ja ennustavat sen tuloksia. Tämä parantaa huomattavasti ja yksilöllistää masennuksen hoitoa tulevaisuudessa.

3. Ehdotetun tutkimuksen perusteet ja mahdolliset hyödyt potilaille ja/tai yhteiskunnalle

Toisin kuin toiminnalliset aktivaatiotutkimukset, jotka keskittyvät pääasiassa eristyksissä oleviin aivojen alueisiin, toiminnalliset liitettävyystutkimukset kvantifioivat dynaamisia vuorovaikutuksia toiminnallisesti toisiinsa liittyvien aivoalueiden välillä. Tämä on todennäköisesti merkityksellisempää monimutkaisissa psykiatrisissa häiriöissä, kuten vakavassa masennuksessa. Lepotilan (RS) verkkoaktiivisuus heijastaa aivojen luontaista toimintaa tehtävän puuttuessa. Se on osoittanut huomattavaa päällekkäisyyttä tehtävän aiheuttaman toiminnan mallien kanssa [3]. Päähyöty RS fMRI:n käyttämisestä psykiatristen häiriöiden vaikutuksen aivoihin tutkimiseen on se, että se arvioi aivojen tilan, ei vastausta monimutkaiseen kokeelliseen tehtävään. Tämä on erityisen kriittistä masennuspotilaiden tutkimisessa, sillä taudin tavaramerkkinä on haluttomuus osallistua mihinkään toimintaan. Epätyypillisestä RS:n toiminnallisesta verkkotoiminnasta masennuksessa on yhä enemmän todisteita [2, 4-6]. Näistä verkostoista kognitiivinen ohjausverkko (CCN) on erityisen tärkeä roolinsa vuoksi mielialan säätelyssä ja huomioinnissa. Tämän vuoksi dorsolateraalinen prefrontaalinen aivokuori (DLPFC), joka on tärkeä osa CCN:ää, on standardin rTMS-hoidon kohteena. Siksi on kriittistä ymmärtää CCN:n muutokset ennen ja jälkeen rTMS-hoidon; tätä voitaisiin käyttää kliinisenä merkkinä hoidon tehosta.

RS fMRI on edullinen rTMS-hoidon tehokkuuden arvioinnissa: se on aivopohjainen, objektiivinen ja mahdollisesti tarkempi. fNIRS on ei-invasiivinen optinen kuvantamistyökalu, joka mittaa happi-, deoksi- ja kokonaishemoglobiinipitoisuuden muutoksia (Δ[HbO], Δ[Hb] ja Δ[tHb] vastaavasti) aivokuoressa ehjän kallon kautta [7]. fNIRS on ihanteellinen lisä rTMS-tutkimukseen, koska:

1. Instrumentointi on immuuni magneettikentän muutoksille
2. Se on herkin aivoalueille, joihin rTMS vaikuttaa eniten
3. Sillä on laaja ajallinen dynaaminen alue (ms:sta tunteihin), mikä mahdollistaa yksittäisten TMS-pulssien sekä koko rTMS-istunnon mittaamisen
4. Anturin laitteisto on kompakti ja mukautuva, jotta mittaukset voidaan tehdä vaikuttamatta rTMS-laitteiden sijoitteluun. Äskettäin useat laboratoriot ovat osoittaneet fNIRS:n kyvyn seurata rTMS:n vaikutusta terveillä henkilöillä [8, 9]. Tässä tutkimuksessa potilaita, jotka saavat rTMS:ää osana kliinistä masennuksen hoitoa, seurataan jopa 30 istunnon ajan. Tutkijat keskittyvät korrelaatioihin hemodynaamisen vasteen muutosten välillä istunnosta toiseen ja lopputuloksiin, erityisesti ensimmäisten hoitokertojen hemodynaamisten muutosten ja hoidon tuloksen väliseen korrelaatioon. Tämä auttaa meitä ymmärtämään, voiko rTMS:n hemodynaamisten vasteiden varhainen suuntaus ennustaa pitkän aikavälin tehokkuutta.

II. ERITYISET TAVOITTEET (Tutkimuksen tavoitteet)

a. Määritä tutkimusprojektissa testattavat tavoitteet ja hypoteesit

Tässä ehdotuksessa tutkijat käyttävät kahta kuvantamismenetelmää arvioidakseen kvantitatiivisesti rTMS-hoitoa ja luodakseen varhaisen biomarkkerin tuloksen ennustamiseksi tutkimalla:

1. RS-toiminnallinen yhteys 10 päivän sisällä ennen hoitoa ja 10 päivän sisällä sen jälkeen (enintään 30 hoitokertaa; tyypillinen hoitojakso on kuitenkin todennäköisesti yksi hoito 5 kertaa viikossa 4-6 viikon ajan: yhteensä 20 hoitokertaa) käyttämällä verta happitasosta riippuvainen toiminnallinen MRI (BOLD fMRI).
2. Aivojen reaaliaikainen hemodynaaminen vaste rTMS:lle jokaisen fNIRS-hoidon aikana. Useat tutkimukset raportoivat CCN:n funktionaalisten yhteyksien vähenemisestä potilailla, joilla on vaikea masennus [4-6]. Lisäksi tutkimukset osoittavat, että DLPFC, suurin osa CCN:stä, aktivoi suhteellisen vähän masennuksessa.

Tätä varten erityiset hypoteesimme ovat seuraavat:

1. Ensisijainen hypoteesi: Potilailla, joilla on positiivinen vaste rTMS:lle, tutkijat havaitsevat yhteyden voimakkuuden lisääntymisen fMRI:llä mitattuna CCN:n aivoalueiden välillä 4 viikon hoidon jälkeen.
2. Toissijainen hypoteesi: fNIRS:llä mitattu aivojen aktivaatio DLPFC:ssä rTMS:n aikana lisääntyy hoitojen määrän kasvaessa. Tämän aivojen toiminnan lisääntymisen havaitseminen hoidon alussa voi olla merkki positiivisesta hoitotuloksesta.