Studio di imaging cerebrale funzionale sulla risposta al trattamento ripetitivo della depressione maggiore con TMS (rTMS).

I. CONTESTO E SIGNIFICATO (compresa la relazione sullo stato di avanzamento e gli studi preliminari).

1. Sfondo storico

   La simulazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) è stata ampiamente utilizzata per il trattamento di pazienti con depressione maggiore [1]. Tuttavia, la sua efficacia varia. I biomarcatori in grado di quantificare, valutare obiettivamente o persino prevedere l'efficacia del trattamento rTMS per ciascun paziente sono necessari per stabilire un trattamento più efficace e individualizzato, nonché per risparmiare tempo e denaro. La TMS è una tecnica non invasiva che stimola il cervello utilizzando un campo magnetico applicato esternamente per indurre correnti elettriche sulla superficie della corteccia senza causare dolore. rTMS è stato usato per trattare la depressione per quasi 20 anni e la FDA ha recentemente approvato l'uso di rTMS nel 2007 per il trattamento.

2. Precedenti studi preclinici o clinici che hanno preceduto e supportato la ricerca proposta

   Nonostante il suo potenziale, rTMS ha dei limiti come un tasso variabile di efficacia [1, 2]. Richiede un trattamento quotidiano in loco per una durata di 4-6 settimane ed è comunemente pagato con fondi privati ​​dei pazienti. Pertanto, è necessario valutare l'efficacia di rTMS in modo più obiettivo e accurato. È importante sottolineare che i pazienti trarrebbero beneficio dalla capacità di prevedere il probabile esito del trattamento (4-6 settimane) entro le prime sessioni. Pertanto, i ricercatori propongono di studiare due biomarcatori corrispondenti impiegando due modalità di imaging, la risonanza magnetica funzionale (fMRI) e la spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso (fNIRS). Il successo di questo progetto porterà all'identificazione di biomarcatori quantitativi che rispondono al trattamento rTMS della depressione e ne prevedono gli esiti. Ciò migliorerà notevolmente e personalizzerà il trattamento per la depressione in futuro.

3. Logica alla base della ricerca proposta e potenziali benefici per i pazienti e/o la società

A differenza degli studi sull'attivazione funzionale, che si concentrano principalmente su regioni cerebrali isolate, gli studi sulla connettività funzionale quantificano le interazioni dinamiche tra regioni cerebrali funzionalmente correlate. È probabile che questo sia più rilevante nei disturbi psichiatrici complessi come la depressione maggiore. L'attività di rete dello stato di riposo (RS) riflette la funzione cerebrale intrinseca in assenza di un compito. Ha mostrato una notevole sovrapposizione con modelli di attività indotta dal compito [3]. Il vantaggio principale dell'utilizzo della RS fMRI per studiare l'effetto dei disturbi psichiatrici sul cervello è che valuta lo stato del cervello, piuttosto che la risposta a un complicato compito sperimentale. Ciò è particolarmente critico nello studio dei pazienti con depressione, poiché il marchio di fabbrica della malattia è la mancanza di volontà di partecipare a qualsiasi attività. Ci sono prove crescenti di attività atipica della rete funzionale RS nella depressione [2, 4-6]. Tra queste reti, la rete di controllo cognitivo (CCN) è particolarmente importante per il suo ruolo nella regolazione dell'umore e dell'attenzione. Per questo motivo, la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC), una parte importante del CCN, è l'obiettivo del trattamento rTMS standard. Pertanto è fondamentale comprendere i cambiamenti nel CCN prima e dopo il trattamento rTMS; questo potrebbe essere utilizzato come indicatore clinico dell'efficacia del trattamento.

RS fMRI è vantaggioso per la valutazione dell'efficacia del trattamento rTMS: è basato sul cervello, obiettivo e potenzialmente più specifico. fNIRS è uno strumento di imaging ottico non invasivo, che misura i cambiamenti di concentrazione di ossi-, deossi- e emoglobina totale (Δ[HbO], Δ[Hb] e Δ[tHb], rispettivamente) nella corteccia attraverso il cranio intatto [7]. fNIRS è l'accompagnamento ideale per la ricerca rTMS, perché:

1. La strumentazione è immune alle variazioni del campo magnetico
2. È più sensibile alle regioni del cervello più colpite da rTMS
3. Ha un'ampia gamma dinamica temporale (da ms a ore), che consente la misurazione di singoli impulsi TMS così come di un'intera sessione rTMS
4. L'hardware della sonda è compatto e adattabile in modo che le misurazioni possano essere effettuate senza influenzare il posizionamento delle apparecchiature rTMS Recentemente, vari laboratori hanno dimostrato la capacità di fNIRS di monitorare l'effetto di rTMS in soggetti sani [8, 9]. In questo studio, i pazienti che riceveranno rTMS come parte del loro trattamento clinico per la depressione saranno monitorati per un massimo di 30 sessioni. Gli investigatori si concentreranno sulle correlazioni tra i cambiamenti nella risposta emodinamica da una sessione all'altra con i risultati finali, in particolare la correlazione tra i cambiamenti emodinamici nelle prime sessioni e l'esito del trattamento. Questo ci aiuterà a capire se l'andamento precoce delle risposte emodinamiche della rTMS può predire l'efficacia a lungo termine.

II. OBIETTIVI SPECIFICI (Obiettivi della ricerca)

UN. Specificare gli obiettivi e le ipotesi da testare nel progetto di ricerca

In questa proposta, i ricercatori impiegheranno due modalità di imaging per valutare quantitativamente il trattamento rTMS e stabilire il biomarcatore precoce per prevedere l'esito esplorando:

1. La connettività funzionale RS entro 10 giorni prima ed entro 10 giorni dopo un ciclo di trattamento (fino a 30 trattamenti; tuttavia, un ciclo tipico di trattamento è probabilmente un trattamento 5 volte a settimana per 4-6 settimane: totale 20 sessioni) utilizzando il sangue MRI funzionale dipendente dal livello di ossigeno (BOLD fMRI).
2. La risposta emodinamica in tempo reale del cervello a rTMS durante ogni sessione di trattamento utilizzando fNIRS. Numerosi studi riportano una diminuzione della connettività funzionale nel CCN in soggetti con depressione maggiore [4-6]. Inoltre, gli studi indicano che il DLPFC, una parte importante del CCN, mostra un'attivazione relativamente bassa nella depressione.

A tal fine, le nostre ipotesi specifiche sono le seguenti:

1. Ipotesi primaria: nei pazienti con una risposta positiva a rTMS, i ricercatori osserveranno un aumento della forza della connettività misurata mediante fMRI tra le regioni cerebrali nel CCN dopo 4 settimane di trattamento.
2. Ipotesi secondaria: l'attivazione cerebrale misurata da fNIRS nel DLPFC durante rTMS aumenterà con l'aumentare del numero di trattamenti. Il rilevamento di questo aumento dell'attività cerebrale all'inizio del trattamento può essere un marker per l'esito positivo del trattamento.