Funkcionális agyi képalkotó vizsgálat a major depresszió ismétlődő TMS (rTMS) kezelésére adott válaszról

I. HÁTTÉR ÉS JELENTŐSÉG (beleértve az előrehaladási jelentést és az előzetes tanulmányokat).

1. Történelmi háttér

   Az ismétlődő transzkraniális mágneses szimulációt (rTMS) széles körben alkalmazzák major depresszióban szenvedő betegek kezelésére [1]. Hatékonysága azonban változó. Olyan biomarkerekre van szükség, amelyek számszerűsítik, objektíven értékelik, vagy akár előre jelezhetik az rTMS kezelés hatékonyságát minden egyes beteg esetében a hatékonyabb és személyre szabottabb kezelés kialakításához, valamint költség- és időmegtakarításhoz. A TMS egy nem invazív technika, amely külsőleg alkalmazott mágneses mező segítségével stimulálja az agyat, hogy elektromos áramot indukáljon a kéreg felszínén anélkül, hogy fájdalmat okozna. Az rTMS-t közel 20 éve alkalmazzák a depresszió kezelésére, és az FDA a közelmúltban 2007-ben jóváhagyta az rTMS alkalmazását kezelésre.

2. A javasolt kutatást megelőző és azt támogató korábbi preklinikai vagy klinikai vizsgálatok

   Lehetőségei ellenére az rTMS-nek vannak korlátai, például változó hatékonysága [1, 2]. Napi, 4-6 hétig tartó helyszíni kezelést igényel, és általában magánbetegpénztárakból fizetik. Ezért objektívebben és pontosabban kell értékelni az rTMS hatékonyságát. Fontos, hogy a betegek számára előnyös lenne, ha az első néhány kezelés során megjósolhatnák a kezelés várható kimenetelét (4-6 hét). Ezért a kutatók két megfelelő biomarker tanulmányozását javasolják két képalkotó módszer, a funkcionális MRI (fMRI) és a funkcionális közeli infravörös spektroszkópia (fNIRS) alkalmazásával. A projekt sikere olyan kvantitatív biomarkerek azonosítását fogja eredményezni, amelyek reagálnak a depresszió rTMS-kezelésére, és megjósolják annak kimenetelét. Ez nagymértékben javítja és személyre szabja a depresszió kezelését a jövőben.

3. A javasolt kutatás indoklása, valamint a betegek és/vagy a társadalom számára lehetséges előnyök

Ellentétben a funkcionális aktivációs vizsgálatokkal, amelyek főként az agyi régiókra összpontosítanak elszigetelten, a funkcionális kapcsolódási vizsgálatok számszerűsítik a funkcionálisan kapcsolódó agyi régiók közötti dinamikus kölcsönhatásokat. Ez valószínűleg fontosabb összetett pszichiátriai rendellenességek, például súlyos depresszió esetén. A nyugalmi állapot (RS) hálózati aktivitása az agy belső működését tükrözi feladat hiányában. Figyelemre méltó átfedést mutatott a feladat által kiváltott tevékenység mintáival [3]. Az RS fMRI használatának fő előnye a pszichiátriai rendellenességek agyra gyakorolt ​​hatásának vizsgálatára az, hogy az agy állapotát értékeli, nem pedig egy bonyolult kísérleti feladatra adott választ. Ez különösen kritikus a depressziós betegek vizsgálatakor, mivel a betegség védjegye a bármilyen tevékenységben való részvételi hajlandóság hiánya. Egyre több bizonyíték van az atipikus RS funkcionális hálózati aktivitásra depresszióban [2, 4-6]. E hálózatok közül a kognitív kontrollhálózat (CCN) különösen fontos a hangulatszabályozásban és a figyelemben betöltött szerepe miatt. Emiatt a dorsolaterális prefrontális kéreg (DLPFC), a CCN fontos része, a standard rTMS kezelés célpontja. Ezért kritikus fontosságú a CCN változásainak megértése az rTMS kezelés előtt és után; ez használható a kezelés hatékonyságának klinikai markereként.

Az RS fMRI előnyös az rTMS kezelés hatékonyságának értékelésében: agyi alapú, objektív és potenciálisan specifikusabb. Az fNIRS egy nem invazív optikai képalkotó eszköz, amely az ép koponyán keresztül méri az oxi-, dezoxi- és teljes hemoglobinkoncentráció változásait (Δ[HbO], Δ[Hb] és Δ[tHb]) a kéregben [7]. Az fNIRS ideális kísérője az rTMS-kutatásnak, mert:

1. A műszer immunis a mágneses tér változásaira
2. A legérzékenyebb az rTMS által leginkább érintett agyi régiókra
3. Széles időbeli dinamikus tartománnyal rendelkezik (ms-től órákig), amely lehetővé teszi egyetlen TMS-impulzusok, valamint egy teljes rTMS-munkamenet mérését.
4. A szonda hardvere kompakt és adaptálható, így a mérések az rTMS-berendezések elhelyezésének befolyásolása nélkül végezhetők el. A közelmúltban különböző laboratóriumok kimutatták, hogy az fNIRS képes monitorozni az rTMS hatását egészséges alanyokon [8, 9]. Ebben a vizsgálatban azokat a betegeket, akik a depresszió klinikai kezelésének részeként rTMS-t kapnak, legfeljebb 30 ülésen keresztül monitorozzák. A kutatók a hemodinamikai válasz és a végső eredmények közötti összefüggésekre összpontosítanak, különös tekintettel az első néhány alkalom hemodinamikai változásai és a kezelés eredménye közötti összefüggésekre. Ez segít megérteni, hogy az rTMS hemodinamikai válaszainak korai trendje előre jelezheti-e a hosszú távú hatékonyságot.

II. KÜLÖNLEGES CÉLOK (kutatási célok)

a. Határozza meg a kutatási projektben tesztelendő célkitűzéseket és hipotéziseket

Ebben a javaslatban a kutatók két képalkotó módszert alkalmaznak az rTMS-kezelés kvantitatív értékelésére és a korai biomarker létrehozására az eredmény előrejelzésére a következők feltárásával:

1. Az RS funkcionális kapcsolat a kezelés előtt 10 napon belül és után 10 napon belül (legfeljebb 30 kezelés; a tipikus kezelés azonban valószínűleg heti 5 alkalommal 4-6 héten keresztül: összesen 20 alkalom) vérrel oxigénszint-függő funkcionális MRI (BOLD fMRI).
2. Az agy valós idejű hemodinamikai válasza az rTMS-re minden egyes kezelési munkamenet során az fNIRS használatával. Számos tanulmány számol be a CCN funkcionális összekapcsolódásának csökkenéséről major depresszióban szenvedő betegeknél [4-6]. Ezenkívül a vizsgálatok azt mutatják, hogy a DLPFC, a CCN fő része, viszonylag alacsony aktivációt mutat depresszióban.

Ennek érdekében konkrét hipotéziseink a következők:

1. Elsődleges hipotézis: Azoknál a betegeknél, akiknél az rTMS-re pozitív választ adnak, a vizsgálók 4 hetes kezelés után a kapcsolódás erősségének növekedését figyelik meg az fMRI-vel mérve a CCN agyi régiói között.
2. Másodlagos hipotézis: Az fNIRS-szel mért agyaktiváció a DLPFC-ben az rTMS alatt a kezelések számának növekedésével növekszik. Az agyi aktivitás növekedésének a kezelés elején történő észlelése a pozitív kezelési eredmény markere lehet.