Funkcjonalne badanie obrazowania mózgu odpowiedzi na powtarzające się leczenie TMS (rTMS) w przypadku dużej depresji

I. KONTEKST I ZNACZENIE (w tym sprawozdanie z postępów i badania wstępne).

1. Tło historyczne

   Powtarzalna przezczaszkowa symulacja magnetyczna (rTMS) była szeroko stosowana w leczeniu pacjentów z dużą depresją [1]. Jednak jego skuteczność jest różna. Biomarkery, które mogą określić ilościowo, obiektywnie ocenić, a nawet przewidzieć skuteczność leczenia rTMS dla każdego pacjenta, są niezbędne w celu ustalenia bardziej skutecznego i zindywidualizowanego leczenia, a także w celu zaoszczędzenia kosztów i czasu. TMS to nieinwazyjna technika, która stymuluje mózg za pomocą zewnętrznego pola magnetycznego do indukowania prądów elektrycznych na powierzchni kory mózgowej bez powodowania bólu. rTMS jest stosowany w leczeniu depresji od prawie 20 lat, a FDA niedawno zatwierdziła stosowanie rTMS w leczeniu w 2007 roku.

2. Wcześniejsze badania przedkliniczne lub kliniczne prowadzące do proponowanych badań i wspierające je

   Pomimo swojego potencjału rTMS ma ograniczenia, takie jak zmienny wskaźnik skuteczności [1, 2]. Wymaga codziennego leczenia na miejscu przez okres 4-6 tygodni i jest zwykle opłacane z prywatnych środków pacjenta. Istnieje zatem potrzeba bardziej obiektywnej i dokładnej oceny skuteczności rTMS. Co ważne, pacjenci odnieśliby korzyści z możliwości przewidywania prawdopodobnego wyniku leczenia (4-6 tygodni) w ciągu kilku pierwszych sesji. W związku z tym badacze proponują zbadanie dwóch odpowiednich biomarkerów za pomocą dwóch metod obrazowania, funkcjonalnego MRI (fMRI) i funkcjonalnej spektroskopii w bliskiej podczerwieni (fNIRS). Powodzenie tego projektu zaowocuje identyfikacją biomarkerów ilościowych, które reagują na leczenie depresji rTMS i przewidują jego skutki. To znacznie poprawi i zindywidualizuje leczenie depresji w przyszłości.

3. Uzasadnienie proponowanych badań i potencjalne korzyści dla pacjentów i/lub społeczeństwa

W przeciwieństwie do badań aktywacji funkcjonalnej, które koncentrują się głównie na izolowanych obszarach mózgu, badania łączności funkcjonalnej określają ilościowo dynamiczne interakcje między funkcjonalnie powiązanymi regionami mózgu. Jest to prawdopodobnie bardziej istotne w przypadku złożonych zaburzeń psychicznych, takich jak duża depresja. Aktywność sieci w stanie spoczynku (RS) odzwierciedla wewnętrzną funkcję mózgu w przypadku braku zadania. Wykazał niezwykłe nakładanie się wzorców aktywności wywołanej zadaniem [3]. Główną zaletą wykorzystania RS fMRI do badania wpływu zaburzeń psychicznych na mózg jest to, że ocenia on stan mózgu, a nie reakcję na skomplikowane zadanie eksperymentalne. Jest to szczególnie istotne w badaniu pacjentów z depresją, ponieważ znakiem rozpoznawczym tej choroby jest brak chęci do jakiejkolwiek aktywności. Istnieje coraz więcej dowodów na nietypową aktywność funkcjonalnej sieci RS w depresji [2, 4-6]. Wśród tych sieci szczególnie ważna jest sieć kontroli poznawczej (CCN) ze względu na jej rolę w regulacji nastroju i uwagi. Z tego powodu grzbietowo-boczna kora przedczołowa (DLPFC), ważna część CCN, jest celem standardowego leczenia rTMS. Dlatego kluczowe znaczenie ma zrozumienie zmian w CCN przed i po leczeniu rTMS; można to wykorzystać jako kliniczny wskaźnik skuteczności leczenia.

RS fMRI jest korzystne dla oceny skuteczności leczenia rTMS: jest oparte na mózgu, obiektywne i potencjalnie bardziej specyficzne. fNIRS to nieinwazyjne narzędzie do obrazowania optycznego, które mierzy zmiany stężenia hemoglobiny tlenowej, dezoksy- i całkowitej (odpowiednio Δ[HbO], Δ[Hb] i Δ[tHb]) w korze przez nienaruszoną czaszkę [7]. fNIRS jest idealnym uzupełnieniem badań rTMS, ponieważ:

1. Oprzyrządowanie jest odporne na zmiany pola magnetycznego
2. Jest najbardziej wrażliwy na obszary mózgu najbardziej dotknięte przez rTMS
3. Posiada szeroki czasowy zakres dynamiczny (od ms do godzin), co pozwala na pomiar zarówno pojedynczych impulsów TMS, jak i całej sesji rTMS
4. Sprzęt sondy jest kompaktowy i elastyczny, dzięki czemu można dokonywać pomiarów bez wpływu na rozmieszczenie sprzętu rTMS. Ostatnio różne laboratoria wykazały zdolność fNIRS do monitorowania wpływu rTMS u zdrowych osób [8, 9]. W tym badaniu pacjenci, którzy otrzymają rTMS w ramach klinicznego leczenia depresji, będą monitorowani przez maksymalnie 30 sesji. Badacze skupią się na korelacjach między zmianami odpowiedzi hemodynamicznej z sesji na sesję a końcowymi wynikami, zwłaszcza na korelacji między zmianami hemodynamicznymi w pierwszych kilku sesjach a wynikiem leczenia. Pomoże nam to zrozumieć, czy wczesny trend odpowiedzi hemodynamicznych rTMS może przewidzieć długoterminową skuteczność.

II. CELE SZCZEGÓŁOWE (Cele badawcze)

A. Określ cele i hipotezy do sprawdzenia w projekcie badawczym

W tej propozycji badacze zastosują dwie metody obrazowania, aby ocenić ilościowo leczenie rTMS i ustalić wczesny biomarker, aby przewidzieć wynik, badając:

1. Funkcjonalna łączność RS w ciągu 10 dni przed i w ciągu 10 dni po cyklu leczenia (do 30 zabiegów; jednak typowy przebieg leczenia to prawdopodobnie jeden zabieg 5 razy w tygodniu przez 4-6 tygodni: łącznie 20 sesji) przy użyciu krwi funkcjonalny MRI zależny od poziomu tlenu (BOLD fMRI).
2. Odpowiedź hemodynamiczna mózgu w czasie rzeczywistym na rTMS podczas każdej sesji leczenia przy użyciu fNIRS. Szereg badań wskazuje na spadek funkcjonalnej łączności w CCN u osób z dużą depresją [4-6]. Ponadto badania wskazują, że DLPFC, główna część CCN, wykazuje stosunkowo niską aktywację w depresji.

W tym celu nasze szczegółowe hipotezy są następujące:

1. Hipoteza pierwotna: U pacjentów z pozytywną odpowiedzią na rTMS badacze zaobserwują wzrost siły połączeń mierzony za pomocą fMRI między obszarami mózgu w CCN po 4 tygodniach leczenia.
2. Hipoteza wtórna: Aktywacja mózgu mierzona za pomocą fNIRS w DLPFC podczas rTMS wzrośnie wraz ze wzrostem liczby zabiegów. Wykrycie tego wzrostu aktywności mózgu na początku leczenia może być markerem pozytywnego wyniku leczenia.