Funktionel hjernebilleddannelsesundersøgelse af respons på gentagen TMS (rTMS) behandling af svær depression

I. BAGGRUND OG BETYDNING (herunder statusrapport og forundersøgelser).

1. Historisk baggrund

   Gentagen transkraniel magnetisk simulering (rTMS) er blevet brugt i vid udstrækning til at behandle patienter med svær depression [1]. Dens effektivitet varierer dog. Biomarkører, som kan kvantificere, objektivt vurdere eller endda forudsige effektiviteten af ​​rTMS-behandlingen for hver patient er nødvendige for at etablere en mere effektiv og individualiseret behandling, samt for at spare omkostninger og tid. TMS er en ikke-invasiv teknik, der stimulerer hjernen ved at bruge et eksternt påført magnetfelt til at inducere elektriske strømme på overfladen af ​​cortex uden at forårsage smerte. rTMS har været brugt til at behandle depression i næsten 20 år, og FDA godkendte for nylig brugen af ​​rTMS i 2007 til behandling.

2. Tidligere prækliniske eller kliniske undersøgelser, der førte op til og understøtter den foreslåede forskning

   På trods af dets potentiale har rTMS begrænsninger såsom en variabel effektivitetsrate [1, 2]. Det kræver daglig behandling på stedet i 4-6 uger, og det betales almindeligvis med private patientmidler. Derfor er der behov for at vurdere effektiviteten af ​​rTMS mere objektivt og præcist. Det er vigtigt, at patienterne vil drage fordel af en evne til at forudsige det sandsynlige resultat af behandlingen (4-6 uger) inden for de første par sessioner. Forskerne foreslår således at studere to tilsvarende biomarkører ved at anvende to billeddannelsesmodaliteter, funktionel MRI (fMRI) og funktionel nær infrarød spektroskopi (fNIRS). Succes med dette projekt vil resultere i identifikation af kvantitative biomarkører, der reagerer på rTMS-behandling af depression og forudsiger dens resultater. Dette vil i høj grad forbedre og individualisere behandlingen af ​​depression i fremtiden.

3. Begrundelsen bag den foreslåede forskning og potentielle fordele for patienter og/eller samfund

I modsætning til funktionelle aktiveringsstudier, som hovedsageligt er fokuseret på hjerneregioner isoleret, kvantificerer funktionelle forbindelsesstudier de dynamiske interaktioner mellem funktionelt relaterede hjerneregioner. Dette vil sandsynligvis være mere relevant ved komplekse psykiatriske lidelser såsom svær depression. Netværksaktivitet i hviletilstand (RS) afspejler iboende hjernefunktion i fravær af en opgave. Det har vist et bemærkelsesværdigt overlap med mønstre af opgave-induceret aktivitet [3]. Den største fordel ved at bruge RS fMRI til at undersøge effekten af ​​psykiatriske lidelser på hjernen er, at den vurderer hjernens tilstand snarere end respons på en kompliceret eksperimentel opgave. Dette er især kritisk ved undersøgelse af patienter med depression, da sygdommens varemærke er manglende vilje til at deltage i enhver aktivitet. Der er stigende beviser for atypisk RS-funktionel netværksaktivitet ved depression [2, 4-6]. Blandt disse netværk er det kognitive kontrolnetværk (CCN) særligt vigtigt på grund af dets rolle i humørregulering og opmærksomhed. På grund af dette er den dorsolaterale præfrontale cortex (DLPFC), en vigtig del af CCN, målet for standard rTMS-behandling. Det er derfor afgørende at forstå ændringerne i CCN før og efter rTMS-behandling; dette kunne bruges som klinisk markør for behandlingens effektivitet.

RS fMRI er fordelagtig til vurdering af effektiviteten af ​​rTMS-behandling: den er hjernebaseret, objektiv og potentielt mere specifik. fNIRS er et ikke-invasivt optisk billeddannelsesværktøj, som måler ændringer i oxy-, deoxy- og total hæmoglobinkoncentration (henholdsvis Δ[HbO], Δ[Hb] og Δ[tHb] ved cortex gennem det intakte kranium [7]. fNIRS er det ideelle akkompagnement til rTMS-forskning, fordi:

1. Instrumenteringen er immun over for magnetiske feltændringer
2. Det er mest følsomt over for de hjerneområder, der er mest påvirket af rTMS
3. Den har et bredt tidsmæssigt dynamisk område (fra ms til timer), som tillader måling af enkelte TMS-impulser såvel som en hel rTMS-session
4. Probehardwaren er kompakt og tilpasningsdygtig, så målinger kan foretages uden at påvirke placeringen af ​​rTMS-udstyr. For nylig har forskellige laboratorier demonstreret fNIRS's evne til at overvåge effekten af ​​rTMS hos raske forsøgspersoner [8, 9]. I denne undersøgelse vil patienter, der vil modtage rTMS som en del af deres kliniske behandling for depression, blive overvåget i op til 30 sessioner. Forskere vil fokusere på sammenhængene mellem ændringerne i hæmodynamisk respons fra session til session med de endelige resultater, især sammenhængen mellem de hæmodynamiske ændringer i de første par sessioner og behandlingsresultatet. Dette vil hjælpe os med at forstå, om den tidlige tendens til hæmodynamiske reaktioner af rTMS kan forudsige den langsigtede effektivitet.

II. SPECIFIKKE MÅL (forskningsmål)

en. Angiv mål og hypoteser, der skal testes i forskningsprojektet

I dette forslag vil efterforskerne anvende to billeddannelsesmodaliteter til kvantitativt at vurdere rTMS-behandlingen og etablere den tidlige biomarkør til at forudsige resultatet ved at udforske:

1. Den funktionelle RS-forbindelse inden for 10 dage før og inden for 10 dage efter et behandlingsforløb (op til 30 behandlinger; et typisk behandlingsforløb er dog sandsynligvis én behandling 5 gange om ugen i 4-6 uger: i alt 20 sessioner) med blod iltniveauafhængig funktionel MR (BOLD fMRI).
2. Hjernens hæmodynamiske reaktion i realtid på rTMS under hver behandlingssession ved hjælp af fNIRS. En række undersøgelser rapporterer et fald i funktionel forbindelse i CCN hos personer med svær depression [4-6]. Desuden viser undersøgelser, at DLPFC, en stor del af CCN, udviser relativt lav aktivering ved depression.

Til dette formål er vores specifikke hypoteser som følger:

1. Primær hypotese: Hos patienter med et positivt respons på rTMS vil efterforskerne efter 4 ugers behandling observere en stigning i forbindelsesstyrken målt ved fMRI blandt hjerneregioner i CCN.
2. Sekundær hypotese: Hjerneaktivering målt af fNIRS i DLPFC under rTMS vil stige, efterhånden som antallet af behandlinger stiger. Påvisning af denne stigning i hjerneaktivitet i begyndelsen af ​​behandlingen kan være en markør for positivt behandlingsresultat.