Estudo de imagem cerebral funcional da resposta ao tratamento repetitivo de TMS (rTMS) da depressão maior

I. ANTECEDENTES E SIGNIFICADO (incluindo relatório de progresso e estudos preliminares).

1. Contexto histórico

   A simulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) tem sido amplamente utilizada para tratar pacientes com depressão maior [1]. No entanto, sua eficácia varia. Biomarcadores que possam quantificar, avaliar objetivamente ou mesmo predizer a eficácia do tratamento com rTMS para cada paciente são necessários para estabelecer um tratamento mais eficaz e individualizado, bem como economizar custos e tempo. TMS é uma técnica não invasiva que estimula o cérebro usando um campo magnético aplicado externamente para induzir correntes elétricas na superfície do córtex sem causar dor. rTMS tem sido usado para tratar a depressão por quase 20 anos, e o FDA aprovou recentemente o uso de rTMS em 2007 para tratamento.

2. Estudos pré-clínicos ou clínicos anteriores que antecederam e apoiaram a pesquisa proposta

   Apesar de seu potencial, o rTMS tem limitações, como uma taxa variável de eficácia [1, 2]. Requer tratamento diário no local com duração de 4 a 6 semanas e geralmente é pago com fundos privados de pacientes. Portanto, há uma necessidade de avaliar a eficácia da rTMS de forma mais objetiva e precisa. É importante ressaltar que os pacientes se beneficiariam da capacidade de prever o resultado provável do tratamento (4-6 semanas) nas primeiras sessões. Assim, os investigadores propõem estudar dois biomarcadores correspondentes, empregando duas modalidades de imagem, ressonância magnética funcional (fMRI) e espectroscopia funcional de infravermelho próximo (fNIRS). O sucesso deste projeto resultará na identificação de biomarcadores quantitativos que respondem ao tratamento da depressão com rTMS e prevêem seus resultados. Isso melhorará e individualizará muito o tratamento para depressão no futuro.

3. Justificativa por trás da pesquisa proposta e benefícios potenciais para pacientes e/ou sociedade

Ao contrário dos estudos de ativação funcional, que são focados principalmente em regiões cerebrais isoladas, os estudos de conectividade funcional quantificam as interações dinâmicas entre regiões cerebrais funcionalmente relacionadas. É provável que isso seja mais relevante em transtornos psiquiátricos complexos, como depressão maior. A atividade da rede do estado de repouso (RS) reflete a função cerebral intrínseca na ausência de uma tarefa. Ele mostrou uma sobreposição notável com padrões de atividade induzida por tarefas [3]. O principal benefício do uso do RS fMRI para investigar o efeito de distúrbios psiquiátricos no cérebro é que ele avalia o estado do cérebro, em vez da resposta a uma tarefa experimental complicada. Isso é especialmente crítico no estudo de pacientes com depressão, uma vez que a marca registrada da doença é a falta de vontade de participar de qualquer atividade. Há evidências crescentes de atividade atípica da rede funcional do RS na depressão [2, 4-6]. Entre essas redes, a rede de controle cognitivo (CCN) é particularmente importante devido ao seu papel na regulação do humor e atenção. Por causa disso, o córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC), uma parte importante do CCN, é o alvo do tratamento padrão com rTMS. Portanto, é fundamental entender as mudanças no CCN antes e depois do tratamento com rTMS; isso poderia ser usado como marcador clínico da eficácia do tratamento.

RS fMRI é vantajoso para a avaliação da eficácia do tratamento rTMS: é baseado no cérebro, objetivo e potencialmente mais específico. O fNIRS é uma ferramenta de imagem óptica não invasiva, que mede as alterações na concentração de hemoglobina oxi, desoxi e total (Δ[HbO], Δ[Hb] e Δ[tHb], respectivamente) no córtex através do crânio intacto [7]. O fNIRS é o acompanhamento ideal para a pesquisa rTMS, porque:

1. A instrumentação é imune a mudanças de campo magnético
2. É mais sensível às regiões cerebrais mais afetadas pela rTMS
3. Possui uma ampla faixa dinâmica temporal (de ms a horas), que permite a medição de pulsos TMS únicos, bem como uma sessão inteira de rTMS
4. O hardware da sonda é compacto e adaptável para que as medições possam ser feitas sem afetar o posicionamento do equipamento rTMS Recentemente, vários laboratórios demonstraram a capacidade do fNIRS de monitorar o efeito do rTMS em indivíduos saudáveis ​​[8, 9]. Neste estudo, os pacientes que receberão rTMS como parte de seu tratamento clínico para depressão serão monitorados por até 30 sessões. Os investigadores se concentrarão nas correlações entre as mudanças na resposta hemodinâmica de sessão para sessão com os resultados finais, especialmente a correlação entre as mudanças hemodinâmicas nas primeiras sessões e o resultado do tratamento. Isso nos ajudará a entender se a tendência inicial das respostas hemodinâmicas da EMTr pode predizer a eficácia a longo prazo.

II. OBJETIVOS ESPECÍFICOS (Objetivos de Pesquisa)

a. Especificar objetivos e hipóteses a serem testadas no projeto de pesquisa

Nesta proposta, os investigadores empregarão duas modalidades de imagem para avaliar quantitativamente o tratamento com rTMS e estabelecer o biomarcador precoce para prever o resultado explorando:

1. A conectividade funcional RS dentro de 10 dias antes e dentro de 10 dias após um curso de tratamento (até 30 tratamentos; no entanto, um curso típico de tratamento é provavelmente um tratamento 5 vezes por semana durante 4-6 semanas: total de 20 sessões) usando sangue ressonância magnética funcional dependente do nível de oxigênio (BOLD fMRI).
2. A resposta hemodinâmica do cérebro em tempo real ao rTMS durante cada sessão de tratamento usando fNIRS. Vários estudos relatam uma diminuição na conectividade funcional no CCN em indivíduos com depressão maior [4-6]. Além disso, estudos indicam que o DLPFC, uma parte importante do CCN, exibe ativação relativamente baixa na depressão.

Para isso, nossas hipóteses específicas são as seguintes:

1. Hipótese Primária: Em pacientes com uma resposta positiva ao rTMS, os investigadores observarão um aumento na força da conectividade medida por fMRI entre as regiões do cérebro no CCN após 4 semanas de tratamento.
2. Hipótese secundária: A ativação cerebral medida por fNIRS no DLPFC durante rTMS aumentará à medida que o número de tratamentos aumentar. A detecção desse aumento na atividade cerebral no início do tratamento pode ser um marcador para o resultado positivo do tratamento.