Funkční zobrazení mozku Studie odpovědi na léčbu opakované TMS (rTMS) velké deprese

I. SOUVISLOSTI A VÝZNAM (včetně zprávy o pokroku a předběžných studií).

1. Historické pozadí

   Repetitivní transkraniální magnetická simulace (rTMS) se široce používá k léčbě pacientů s velkou depresí [1]. Jeho účinnost se však liší. Biomarkery, které dokážou kvantifikovat, objektivně zhodnotit nebo dokonce předpovědět účinnost léčby rTMS pro každého pacienta, jsou nezbytné pro zavedení efektivnější a individualizovanější léčby a také pro úsporu nákladů a času. TMS je neinvazivní technika, která stimuluje mozek pomocí externě aplikovaného magnetického pole k indukci elektrických proudů na povrchu kůry bez způsobení bolesti. rTMS se používá k léčbě deprese téměř 20 let a FDA nedávno schválila použití rTMS v roce 2007 k léčbě.

2. Předchozí preklinické nebo klinické studie vedoucí k navrhovanému výzkumu a jeho podporu

   Navzdory svému potenciálu má rTMS omezení, jako je variabilní míra účinnosti [1, 2]. Vyžaduje každodenní ošetření na místě po dobu 4–6 týdnů a je běžně hrazeno ze soukromých prostředků pacientů. Proto je potřeba posuzovat účinnost rTMS objektivněji a přesněji. Důležité je, že pacienti by měli prospěch ze schopnosti předvídat pravděpodobný výsledek léčby (4-6 týdnů) během prvních několika sezení. Výzkumníci tedy navrhují studovat dva odpovídající biomarkery za použití dvou zobrazovacích modalit, funkční MRI (fMRI) a funkční blízké infračervené spektroskopie (fNIRS). Úspěch tohoto projektu povede k identifikaci kvantitativních biomarkerů, které reagují na léčbu deprese rTMS a predikují její výsledky. To do budoucna výrazně zlepší a individualizuje léčbu deprese.

3. Odůvodnění navrhovaného výzkumu a potenciální přínosy pro pacienty a/nebo společnost

Na rozdíl od studií funkční aktivace, které se zaměřují hlavně na izolované oblasti mozku, studie funkční konektivity kvantifikují dynamické interakce mezi funkčně souvisejícími oblastmi mozku. To bude pravděpodobně relevantnější u komplexních psychiatrických poruch, jako je těžká deprese. Aktivita sítě v klidovém stavu (RS) odráží vnitřní mozkové funkce v nepřítomnosti úkolu. Ukázalo se, že se pozoruhodně překrývá se vzorci aktivity vyvolané úkolem [3]. Hlavním přínosem použití RS fMRI ke zkoumání účinku psychiatrických poruch na mozek je to, že hodnotí stav mozku spíše než reakci na komplikovaný experimentální úkol. To je zvláště důležité při studiu pacientů s depresí, protože známkou nemoci je nedostatek ochoty účastnit se jakékoli činnosti. Přibývá důkazů o atypické aktivitě funkční sítě RS u deprese [2, 4–6]. Mezi těmito sítěmi je kognitivní kontrolní síť (CCN) zvláště důležitá díky své roli v regulaci nálady a pozornosti. Z tohoto důvodu je cílem standardní léčby rTMS dorzolaterální prefrontální kortex (DLPFC), důležitá součást CCN. Je tedy důležité porozumět změnám v CCN před a po léčbě rTMS; to by mohlo být použito jako klinický marker účinnosti léčby.

RS fMRI je výhodná pro hodnocení účinnosti léčby rTMS: je mozková, objektivní a potenciálně specifičtější. fNIRS je neinvazivní optický zobrazovací nástroj, který měří změny koncentrace oxy-, deoxy- a celkového hemoglobinu (Δ[HbO], Δ[Hb] a Δ[tHb] v kortexu přes intaktní lebku [7]. fNIRS je ideálním doplňkem pro výzkum rTMS, protože:

1. Přístrojové vybavení je imunní vůči změnám magnetického pole
2. Je nejcitlivější k oblastem mozku nejvíce postiženým rTMS
3. Má široký časový dynamický rozsah (od ms do hodin), který umožňuje měření jednotlivých pulzů TMS i celé relace rTMS
4. Hardware sondy je kompaktní a přizpůsobitelný, takže měření lze provádět bez ovlivnění umístění zařízení rTMS Nedávno různé laboratoře prokázaly schopnost fNIRS monitorovat účinek rTMS u zdravých subjektů [8, 9]. V této studii budou pacienti, kteří dostanou rTMS jako součást své klinické léčby deprese, sledováni až po dobu 30 sezení. Vyšetřovatelé se zaměří na korelace mezi změnami v hemodynamické odpovědi od sezení k sezení s konečnými výsledky, zejména na korelaci mezi hemodynamickými změnami v prvních několika sezeních a výsledkem léčby. To nám pomůže pochopit, zda časný trend hemodynamických odpovědí rTMS může předpovědět dlouhodobou účinnost.

II. SPECIFICKÉ CÍLE (cíle výzkumu)

A. Specifikujte cíle a hypotézy, které mají být ve výzkumném projektu testovány

V tomto návrhu budou vyšetřovatelé používat dva zobrazovací modality, aby kvantitativně vyhodnotili léčbu rTMS a stanovili časný biomarker pro předpovídání výsledku zkoumáním:

1. Funkční konektivita RS během 10 dnů před léčbou a do 10 dnů po kúře (až 30 ošetření; typický průběh léčby je však pravděpodobně jedno ošetření 5krát týdně po dobu 4–6 týdnů: celkem 20 sezení) s použitím krve funkční MRI závislé na hladině kyslíku (BOLD fMRI).
2. Hemodynamická odpověď mozku na rTMS v reálném čase během každého léčebného sezení pomocí fNIRS. Řada studií uvádí pokles funkční konektivity v CCN u subjektů s velkou depresí [4–6]. Kromě toho studie naznačují, že DLPFC, hlavní část CCN, vykazuje relativně nízkou aktivaci při depresi.

Za tímto účelem jsou naše konkrétní hypotézy následující:

1. Primární hypotéza: U pacientů s pozitivní odpovědí na rTMS budou výzkumníci pozorovat zvýšení síly konektivity měřené pomocí fMRI mezi oblastmi mozku v CCN po 4 týdnech léčby.
2. Sekundární hypotéza: Aktivace mozku měřená pomocí fNIRS v DLPFC během rTMS se bude zvyšovat se zvyšujícím se počtem ošetření. Detekce tohoto zvýšení mozkové aktivity na začátku léčby může být markerem pozitivního výsledku léčby.