Funktionell hjärnavbildningsstudie av svar på repetitiv TMS (rTMS) behandling av allvarlig depression

I. BAKGRUND OCH BETYDNING (inklusive lägesrapport och preliminära studier).

1. Historisk bakgrund

   Repetitiv transkraniell magnetisk simulering (rTMS) har använts i stor utsträckning för att behandla patienter med egentlig depression [1]. Dess effektivitet varierar dock. Biomarkörer som kan kvantifiera, objektivt bedöma eller till och med förutsäga effektiviteten av rTMS-behandlingen för varje patient är nödvändiga för att etablera mer effektiv och individualiserad behandling, samt för att spara kostnader och tid. TMS är en icke-invasiv teknik som stimulerar hjärnan genom att använda ett externt applicerat magnetfält för att inducera elektriska strömmar vid ytan av cortex utan att orsaka smärta. rTMS har använts för att behandla depression i nästan 20 år, och FDA godkände nyligen användningen av rTMS 2007 för behandling.

2. Tidigare prekliniska eller kliniska studier som ledde fram till och stödjer den föreslagna forskningen

   Trots sin potential har rTMS begränsningar såsom en variabel effektivitetsgrad [1, 2]. Det kräver daglig behandling på plats under 4-6 veckor, och det betalas vanligtvis med privata patientmedel. Därför finns det ett behov av att bedöma effektiviteten av rTMS mer objektivt och exakt. Viktigt är att patienterna skulle dra nytta av en förmåga att förutsäga det sannolika resultatet av behandlingen (4-6 veckor) inom de första sessionerna. Sålunda föreslår utredarna att studera två motsvarande biomarkörer genom att använda två avbildningsmodaliteter, funktionell MRI (fMRI) och funktionell nära infraröd spektroskopi (fNIRS). Framgången för detta projekt kommer att resultera i identifieringen av kvantitativa biomarkörer som är lyhörda för rTMS-behandling av depression och förutsäga dess resultat. Detta kommer att avsevärt förbättra och individualisera behandlingen för depression i framtiden.

3. Bakgrunden bakom den föreslagna forskningen och potentiella fördelar för patienter och/eller samhället

Till skillnad från funktionella aktiveringsstudier, som huvudsakligen fokuserar på hjärnregioner isolerade, kvantifierar funktionella anslutningsstudier de dynamiska interaktionerna mellan funktionellt relaterade hjärnregioner. Detta kommer sannolikt att vara mer relevant vid komplexa psykiatriska störningar såsom egentlig depression. Nätverksaktivitet i vilotillstånd (RS) återspeglar hjärnans inneboende funktion i frånvaro av en uppgift. Det har visat en anmärkningsvärd överlappning med mönster av uppgiftsinducerad aktivitet [3]. Den största fördelen med att använda RS fMRI för att undersöka effekten av psykiatriska störningar på hjärnan är att den bedömer hjärnans tillstånd snarare än svar på en komplicerad experimentell uppgift. Detta är särskilt viktigt för att studera patienter med depression, eftersom sjukdomens varumärke är bristen på vilja att delta i någon aktivitet. Det finns allt fler bevis för atypisk RS-funktionell nätverksaktivitet vid depression [2, 4-6]. Bland dessa nätverk är det kognitiva kontrollnätverket (CCN) särskilt viktigt på grund av dess roll i humörreglering och uppmärksamhet. På grund av detta är den dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC), en viktig del av CCN, målet för standard rTMS-behandling. Därför är det viktigt att förstå förändringarna i CCN före och efter rTMS-behandling; detta skulle kunna användas som klinisk markör för behandlingens effektivitet.

RS fMRI är fördelaktigt för bedömningen av effektiviteten av rTMS-behandling: den är hjärnbaserad, objektiv och potentiellt mer specifik. fNIRS är ett icke-invasivt optiskt avbildningsverktyg som mäter oxi-, deoxi- och totala hemoglobinkoncentrationsförändringar (Δ[HbO], Δ[Hb] respektive Δ[tHb] vid cortex genom den intakta skallen [7]. fNIRS är det perfekta komplementet för rTMS-forskning, eftersom:

1. Instrumenteringen är immun mot magnetfältsförändringar
2. Det är mest känsligt för de regioner i hjärnan som påverkas mest av rTMS
3. Den har ett brett temporalt dynamiskt område (från ms till timmar), vilket möjliggör mätning av enstaka TMS-pulser såväl som en hel rTMS-session
4. Sondens hårdvara är kompakt och anpassningsbar så att mätningar kan göras utan att påverka placeringen av rTMS-utrustning. Nyligen har olika laboratorier visat förmågan hos fNIRS att övervaka effekten av rTMS hos friska försökspersoner [8, 9]. I denna studie kommer patienter som kommer att få rTMS som en del av sin kliniska behandling för depression att övervakas i upp till 30 sessioner. Utredarna kommer att fokusera på sambanden mellan förändringarna i hemodynamisk respons från session till session med de slutliga resultaten, särskilt korrelationen mellan de hemodynamiska förändringarna under de första sessionerna och behandlingsresultatet. Detta kommer att hjälpa oss att förstå om den tidiga trenden med hemodynamiska svar av rTMS kan förutsäga den långsiktiga effektiviteten.

II. SPECIFIKA MÅL (Forskningsmål)

a. Specificera mål och hypoteser som ska testas i forskningsprojektet

I detta förslag kommer utredarna att använda två avbildningsmetoder för att kvantitativt bedöma rTMS-behandlingen och etablera den tidiga biomarkören för att förutsäga resultatet genom att utforska:

1. RS funktionella anslutningar inom 10 dagar före och inom 10 dagar efter en behandlingskur (upp till 30 behandlingar, men en typisk behandlingskur är sannolikt en behandling 5 gånger i veckan i 4-6 veckor: totalt 20 sessioner) med blod syrenivåberoende funktionell MRI (BOLD fMRI).
2. Hjärnans hemodynamiska reaktion i realtid på rTMS under varje behandlingssession med fNIRS. Ett antal studier rapporterar en minskning av funktionell anslutning i CCN hos personer med egentlig depression [4-6]. Dessutom visar studier att DLPFC, en stor del av CCN, uppvisar relativt låg aktivering vid depression.

För detta ändamål är våra specifika hypoteser följande:

1. Primär hypotes: Hos patienter med ett positivt svar på rTMS kommer utredarna att observera en ökning av anslutningsstyrkan mätt med fMRI bland hjärnregioner i CCN efter 4 veckors behandling.
2. Sekundär hypotes: Hjärnaktivering mätt med fNIRS i DLPFC under rTMS kommer att öka när antalet behandlingar ökar. Detektering av denna ökning av hjärnaktivitet i början av behandlingen kan vara en markör för positivt behandlingsresultat.