주요우울증의 반복적 TMS(rTMS) 치료 반응에 대한 기능적 뇌영상 연구

I. 배경 및 의의(진행 보고서 및 예비 연구 포함).

1. 역사적 배경

   반복적 경두개 자기 시뮬레이션(rTMS)은 주요 우울증 환자를 치료하기 위해 광범위하게 사용되었습니다[1]. 그러나 그 효능은 다양합니다. 보다 효과적이고 개별화된 치료를 확립하고 비용과 시간을 절약하기 위해서는 각 환자에 대한 rTMS 치료의 효능을 정량화하고 객관적으로 평가하거나 예측할 수 있는 바이오마커가 필요합니다. TMS는 외부에서 인가된 자기장을 사용하여 통증을 유발하지 않고 피질 표면에 전류를 유도하여 뇌를 자극하는 비침습적 기술입니다. rTMS는 거의 20년 동안 우울증을 치료하는 데 사용되어 왔으며 FDA는 최근 2007년 치료를 위해 rTMS의 사용을 승인했습니다.

2. 제안된 연구로 이어지고 이를 뒷받침하는 이전의 전임상 또는 임상 연구

   그 잠재력에도 불구하고 rTMS는 가변적인 효율성 비율과 같은 한계가 있습니다[1, 2]. 4-6주 동안 매일 현장 치료가 필요하며 일반적으로 개인 환자 자금으로 지불됩니다. 따라서 rTMS의 효능을 보다 객관적이고 정확하게 평가할 필요가 있다. 중요한 점은 환자가 처음 몇 번의 세션 내에서 예상되는 치료 결과(4-6주)를 예측할 수 있는 능력이 있다는 것입니다. 따라서 연구자들은 기능적 MRI(fMRI) 및 기능적 근적외선 분광법(fNIRS)의 두 가지 이미징 방식을 사용하여 두 개의 해당 바이오마커를 연구할 것을 제안합니다. 이 프로젝트의 성공은 우울증의 rTMS 치료에 반응하고 그 결과를 예측하는 정량적 바이오마커를 식별하는 결과를 가져올 것입니다. 이는 향후 우울증 치료를 크게 개선하고 개별화할 것입니다.

3. 제안된 연구의 이론적 근거 및 환자 및/또는 사회에 대한 잠재적 혜택

주로 고립된 뇌 영역에 초점을 맞춘 기능적 활성화 연구와 달리 기능적 연결성 연구는 기능적으로 관련된 뇌 영역 간의 동적 상호 작용을 정량화합니다. 이것은 주요 우울증과 같은 복잡한 정신 질환과 더 관련이 있을 수 있습니다. 휴식 상태(RS) 네트워크 활동은 작업이 없을 때 고유한 뇌 기능을 반영합니다. 작업 유발 활동의 패턴과 현저하게 중복되는 것으로 나타났습니다[3]. 정신 장애가 뇌에 미치는 영향을 조사하기 위해 RS fMRI를 사용하는 주요 이점은 복잡한 실험 작업에 대한 반응이 아니라 뇌 상태를 평가한다는 것입니다. 이것은 우울증 환자를 연구할 때 특히 중요합니다. 질병의 특징은 어떤 활동에도 참여하려는 의지가 부족하기 때문입니다. 우울증[2, 4-6]에서 비정형 RS 기능적 네트워크 활동의 증거가 증가하고 있습니다. 이러한 네트워크 중에서 인지 제어 네트워크(CCN)는 기분 조절 및 주의력의 역할로 인해 특히 중요합니다. 이 때문에 CCN의 중요한 부분인 배외측 전두엽 피질(DLPFC)이 표준 rTMS 치료의 대상입니다. 따라서 rTMS 치료 전후에 CCN의 변화를 이해하는 것이 중요합니다. 이것은 치료 효능의 임상 지표로 사용될 수 있습니다.

RS fMRI는 rTMS 치료의 효능을 평가하는 데 유리합니다. 뇌 기반의 객관적이고 잠재적으로 더 구체적입니다. fNIRS는 온전한 두개골을 통해 피질에서 산소, 탈산소 및 총 헤모글로빈 농도 변화(각각 Δ[HbO], Δ[Hb] 및 Δ[tHb])를 측정하는 비침습적 광학 이미징 도구입니다[7]. fNIRS는 다음과 같은 이유로 rTMS 연구에 이상적인 동반자입니다.

1. 기기는 자기장 변화에 영향을 받지 않습니다.
2. rTMS의 영향을 가장 많이 받는 뇌 영역에 가장 민감합니다.
3. 전체 rTMS 세션뿐만 아니라 단일 TMS 펄스의 측정을 허용하는 넓은 시간적 동적 범위(ms에서 시간까지)가 있습니다.
4. 프로브 하드웨어는 컴팩트하고 조정 가능하므로 rTMS 장비 배치에 영향을 주지 않고 측정을 수행할 수 있습니다. 최근 다양한 연구실에서 fNIRS가 건강한 대상에서 rTMS의 효과를 모니터링하는 능력을 입증했습니다[8, 9]. 이 연구에서 우울증에 대한 임상 치료의 일부로 rTMS를 받을 환자는 최대 30회 세션 동안 모니터링됩니다. 조사관은 최종 결과와 세션 간 혈류역학적 반응의 변화 사이의 상관관계, 특히 처음 몇 세션의 혈류역학적 변화와 치료 결과 사이의 상관관계에 초점을 맞출 것입니다. 이것은 rTMS의 혈역학적 반응의 초기 추세가 장기적인 효과를 예측할 수 있는지 이해하는 데 도움이 될 것입니다.

II. SPECIFIC AIMS(연구 목표)

ㅏ. 연구 프로젝트에서 테스트할 목표와 가설을 지정합니다.

이 제안에서 조사관은 rTMS 치료를 정량적으로 평가하고 다음을 탐색하여 결과를 예측하기 위한 초기 바이오마커를 설정하기 위해 두 가지 이미징 방식을 사용할 것입니다.

1. 혈액을 이용한 치료 전 10일 이내 및 치료 후 10일 이내의 RS 기능적 연결성(최대 30회 치료, 단, 전형적인 치료 과정은 주 5회 4~6주, 총 20회) 산소 수준 의존적 기능성 MRI(BOLD fMRI).
2. fNIRS를 사용한 각 치료 세션 동안 rTMS에 대한 뇌의 실시간 혈역학적 반응. 많은 연구에서 주요 우울증이 있는 피험자에서 CCN의 기능적 연결성이 감소했다고 보고합니다[4-6]. 또한 연구에 따르면 CCN의 주요 부분인 DLPFC는 우울증에서 상대적으로 낮은 활성화를 나타냅니다.

이를 위해 구체적인 가설은 다음과 같다.

1. 1차 가설: rTMS에 대해 양성 반응을 보인 환자에서 연구자들은 4주 치료 후 CCN의 뇌 영역 중 fMRI로 측정한 연결 강도의 증가를 관찰할 것입니다.
2. 2차 가설: rTMS 동안 DLPFC에서 fNIRS에 의해 측정된 뇌 활성화는 치료 횟수가 증가함에 따라 증가할 것입니다. 치료 초기에 이러한 뇌 활동의 증가를 감지하면 긍정적인 치료 결과를 나타내는 지표가 될 수 있습니다.