Funktionelle Bildgebungsstudie des Gehirns zur Reaktion auf die Behandlung von Major Depression mit repetitiver TMS (rTMS).

I. HINTERGRUND UND BEDEUTUNG (einschließlich Fortschrittsbericht und Vorstudien).

1. Historischer Hintergrund

   Die repetitive transkranielle magnetische Simulation (rTMS) wurde ausgiebig zur Behandlung von Patienten mit schweren Depressionen eingesetzt [1]. Ihre Wirksamkeit ist jedoch unterschiedlich. Biomarker, die die Wirksamkeit der rTMS-Behandlung für jeden Patienten quantifizieren, objektiv bewerten oder sogar vorhersagen können, sind notwendig, um eine effektivere und individuellere Behandlung zu etablieren sowie Kosten und Zeit zu sparen. TMS ist eine nicht-invasive Technik, die das Gehirn stimuliert, indem ein extern angelegtes Magnetfeld verwendet wird, um elektrische Ströme an der Oberfläche des Kortex zu induzieren, ohne Schmerzen zu verursachen. rTMS wird seit fast 20 Jahren zur Behandlung von Depressionen eingesetzt, und die FDA hat kürzlich die Verwendung von rTMS zur Behandlung im Jahr 2007 genehmigt.

2. Frühere vorklinische oder klinische Studien, die zu der vorgeschlagenen Forschung geführt haben und diese unterstützen

   Trotz ihres Potenzials hat rTMS Einschränkungen wie eine variable Wirksamkeitsrate [1, 2]. Es erfordert eine tägliche Behandlung vor Ort für die Dauer von 4-6 Wochen und wird in der Regel aus privaten Patientenmitteln bezahlt. Daher muss die Wirksamkeit der rTMS objektiver und genauer beurteilt werden. Wichtig ist, dass die Patienten von der Fähigkeit profitieren würden, das wahrscheinliche Ergebnis der Behandlung (4-6 Wochen) innerhalb der ersten paar Sitzungen vorherzusagen. Daher schlagen die Forscher vor, zwei korrespondierende Biomarker zu untersuchen, indem sie zwei bildgebende Verfahren, die funktionelle MRT (fMRI) und die funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS), einsetzen. Der Erfolg dieses Projekts wird zur Identifizierung quantitativer Biomarker führen, die auf die rTMS-Behandlung von Depressionen ansprechen und deren Ergebnisse vorhersagen. Dadurch wird die Behandlung von Depressionen in Zukunft stark verbessert und individualisiert.

3. Begründung der vorgeschlagenen Forschung und potenzieller Nutzen für Patienten und/oder die Gesellschaft

Im Gegensatz zu funktionellen Aktivierungsstudien, die sich hauptsächlich auf isolierte Gehirnregionen konzentrieren, quantifizieren funktionelle Konnektivitätsstudien die dynamischen Wechselwirkungen zwischen funktionell verwandten Gehirnregionen. Dies ist wahrscheinlich bei komplexen psychiatrischen Erkrankungen wie Major Depression relevanter. Die Netzwerkaktivität im Ruhezustand (RS) spiegelt die intrinsische Gehirnfunktion in Abwesenheit einer Aufgabe wider. Es hat eine bemerkenswerte Überschneidung mit Mustern aufgabeninduzierter Aktivität gezeigt [3]. Der Hauptvorteil der Verwendung von RS fMRI zur Untersuchung der Auswirkungen psychiatrischer Störungen auf das Gehirn besteht darin, dass es den Gehirnzustand bewertet und nicht die Reaktion auf eine komplizierte experimentelle Aufgabe. Dies ist besonders kritisch bei der Untersuchung von Patienten mit Depressionen, da das Markenzeichen der Krankheit der Mangel an Bereitschaft ist, an Aktivitäten teilzunehmen. Es gibt zunehmend Hinweise auf eine atypische Aktivität des funktionellen RS-Netzwerks bei Depressionen [2, 4-6]. Unter diesen Netzwerken ist das Cognitive Control Network (CCN) aufgrund seiner Rolle bei der Stimmungsregulation und Aufmerksamkeit besonders wichtig. Aus diesem Grund ist der dorsolaterale präfrontale Kortex (DLPFC), ein wichtiger Teil des CCN, das Ziel der Standard-rTMS-Behandlung. Daher ist es wichtig, die Veränderungen im CCN vor und nach der rTMS-Behandlung zu verstehen; dies könnte als klinischer Marker für die Wirksamkeit der Behandlung verwendet werden.

RS fMRI ist vorteilhaft für die Beurteilung der Wirksamkeit einer rTMS-Behandlung: Sie ist gehirnbasiert, objektiv und potenziell spezifischer. fNIRS ist ein nicht-invasives optisches Bildgebungsinstrument, das Änderungen der Oxy-, Desoxy- und Gesamthämoglobinkonzentration (Δ[HbO], Δ[Hb] bzw. Δ[tHb]) am Kortex durch den intakten Schädel misst [7]. fNIRS ist die ideale Begleitung für die rTMS-Forschung, denn:

1. Die Instrumentierung ist immun gegen Magnetfeldänderungen
2. Es ist am empfindlichsten für die Gehirnregionen, die am stärksten von rTMS betroffen sind
3. Es hat einen großen zeitlichen Dynamikbereich (von ms bis Stunden), der die Messung einzelner TMS-Pulse sowie einer ganzen rTMS-Sitzung ermöglicht
4. Die Sondenhardware ist kompakt und anpassungsfähig, sodass Messungen durchgeführt werden können, ohne die Platzierung der rTMS-Geräte zu beeinträchtigen. Vor kurzem haben verschiedene Labore die Fähigkeit von fNIRS demonstriert, die Wirkung von rTMS bei gesunden Probanden zu überwachen [8, 9]. In dieser Studie werden Patienten, die rTMS als Teil ihrer klinischen Behandlung von Depressionen erhalten, für bis zu 30 Sitzungen überwacht. Die Ermittler werden sich auf die Korrelationen zwischen den Änderungen der hämodynamischen Reaktion von Sitzung zu Sitzung mit den endgültigen Ergebnissen konzentrieren, insbesondere auf die Korrelation zwischen den hämodynamischen Änderungen in den ersten paar Sitzungen und dem Behandlungsergebnis. Dies wird uns helfen zu verstehen, ob der frühe Trend der hämodynamischen Reaktionen von rTMS die langfristige Wirksamkeit vorhersagen kann.

II. SPEZIFISCHE ZIELE (Forschungsziele)

A. Spezifizieren Sie Ziele und Hypothesen, die im Forschungsprojekt getestet werden sollen

In diesem Vorschlag werden die Forscher zwei Bildgebungsmodalitäten verwenden, um die rTMS-Behandlung quantitativ zu bewerten und den frühen Biomarker zu etablieren, um das Ergebnis vorherzusagen, indem sie Folgendes untersuchen:

1. Die RS-Funktionskonnektivität innerhalb von 10 Tagen vor und innerhalb von 10 Tagen nach einer Behandlung (bis zu 30 Behandlungen; eine typische Behandlung ist jedoch wahrscheinlich eine Behandlung 5 Mal pro Woche für 4-6 Wochen: insgesamt 20 Sitzungen) unter Verwendung von Blut sauerstoffabhängige funktionelle MRT (FETT fMRT).
2. Die hämodynamische Reaktion des Gehirns in Echtzeit auf rTMS während jeder Behandlungssitzung mit fNIRS. Eine Reihe von Studien berichtet über eine Abnahme der funktionellen Konnektivität im CCN bei Patienten mit Major Depression [4-6]. Darüber hinaus weisen Studien darauf hin, dass der DLPFC, ein Hauptbestandteil von CCN, bei Depressionen eine relativ geringe Aktivierung aufweist.

Zu diesem Zweck lauten unsere spezifischen Hypothesen wie folgt:

1. Primäre Hypothese: Bei Patienten mit einer positiven Reaktion auf rTMS werden die Forscher nach 4-wöchiger Behandlung eine Zunahme der Stärke der Konnektivität, gemessen durch fMRT, zwischen den Gehirnregionen im CCN beobachten.
2. Sekundärhypothese: Die durch fNIRS im DLPFC während rTMS gemessene Gehirnaktivierung wird mit zunehmender Anzahl von Behandlungen zunehmen. Der Nachweis dieser Zunahme der Gehirnaktivität zu Beginn der Behandlung kann ein Marker für einen positiven Behandlungserfolg sein.