Functionele hersenbeeldvormingsstudie van respons op repetitieve TMS (rTMS) behandeling van ernstige depressie

I. ACHTERGROND EN BETEKENIS (inclusief voortgangsrapportage en voorstudies).

1. Historische achtergrond

   Repetitieve transcraniële magnetische simulatie (rTMS) is uitgebreid gebruikt om patiënten met ernstige depressie te behandelen [1]. De werkzaamheid ervan varieert echter. Biomarkers die de werkzaamheid van de rTMS-behandeling voor elke patiënt kunnen kwantificeren, objectief beoordelen of zelfs voorspellen, zijn nodig om een ​​effectievere en geïndividualiseerde behandeling tot stand te brengen en om kosten en tijd te besparen. TMS is een niet-invasieve techniek die de hersenen stimuleert door een extern aangelegd magnetisch veld te gebruiken om elektrische stromen aan het oppervlak van de cortex op te wekken zonder pijn te veroorzaken. rTMS wordt al bijna 20 jaar gebruikt om depressie te behandelen en de FDA heeft onlangs het gebruik van rTMS in 2007 goedgekeurd voor de behandeling.

2. Eerdere preklinische of klinische studies voorafgaand aan en ondersteuning van het voorgestelde onderzoek

   Ondanks zijn potentieel heeft rTMS beperkingen, zoals een variabele mate van effectiviteit [1, 2]. Het vereist dagelijkse behandeling ter plaatse gedurende 4-6 weken, en het wordt gewoonlijk betaald met particuliere patiëntenfondsen. Daarom is er behoefte om de doeltreffendheid van rTMS objectiever en nauwkeuriger te beoordelen. Belangrijk is dat patiënten baat zouden hebben bij het vermogen om de waarschijnlijke uitkomst van de behandeling (4-6 weken) binnen de eerste paar sessies te voorspellen. Daarom stellen de onderzoekers voor om twee overeenkomstige biomarkers te bestuderen door gebruik te maken van twee beeldvormingsmodaliteiten, functionele MRI (fMRI) en functionele nabij-infraroodspectroscopie (fNIRS). Het succes van dit project zal resulteren in de identificatie van kwantitatieve biomarkers die reageren op rTMS-behandeling van depressie en de uitkomsten ervan voorspellen. Dit zal de behandeling van depressie in de toekomst sterk verbeteren en individualiseren.

3. Rationale achter het voorgestelde onderzoek en mogelijke voordelen voor patiënten en/of de samenleving

In tegenstelling tot functionele activeringsstudies, die voornamelijk gericht zijn op geïsoleerde hersengebieden, kwantificeren functionele connectiviteitsstudies de dynamische interacties tussen functioneel gerelateerde hersengebieden. Dit is waarschijnlijk relevanter bij complexe psychiatrische stoornissen zoals ernstige depressie. Rusttoestand (RS) netwerkactiviteit weerspiegelt intrinsieke hersenfunctie bij afwezigheid van een taak. Het heeft een opmerkelijke overlap laten zien met patronen van taak-geïnduceerde activiteit [3]. Het belangrijkste voordeel van het gebruik van RS fMRI om het effect van psychiatrische stoornissen op de hersenen te onderzoeken, is dat het de hersentoestand beoordeelt, in plaats van te reageren op een gecompliceerde experimentele taak. Dit is vooral van cruciaal belang bij het bestuderen van patiënten met een depressie, aangezien het kenmerk van de ziekte het gebrek aan bereidheid is om aan welke activiteit dan ook deel te nemen. Er zijn steeds meer aanwijzingen voor atypische RS-functionele netwerkactiviteit bij depressie [2, 4-6]. Van deze netwerken is het cognitieve controlenetwerk (CCN) vooral belangrijk vanwege zijn rol bij stemmingsregulatie en aandacht. Hierdoor is de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), een belangrijk onderdeel van de CCN, het doelwit van standaard rTMS-behandeling. Het is dus van cruciaal belang om de veranderingen in de CCN voor en na rTMS-behandeling te begrijpen; dit zou kunnen worden gebruikt als klinische marker van de werkzaamheid van de behandeling.

RS fMRI is voordelig voor de beoordeling van de werkzaamheid van rTMS-behandeling: het is gebaseerd op de hersenen, objectief en potentieel specifieker. fNIRS is een niet-invasief hulpmiddel voor optische beeldvorming, dat oxy-, deoxy- en totale hemoglobineconcentratieveranderingen meet (respectievelijk Δ[HbO], Δ[Hb] en Δ[tHb]) in de cortex door de intacte schedel [7]. fNIRS is de ideale begeleiding voor rTMS-onderzoek, omdat:

1. De instrumentatie is immuun voor veranderingen in het magnetische veld
2. Het is het meest gevoelig voor de hersengebieden die het meest worden beïnvloed door rTMS
3. Het heeft een breed temporeel dynamisch bereik (van ms tot uren), waardoor zowel enkele TMS-pulsen als een volledige rTMS-sessie kunnen worden gemeten
4. De hardware van de sonde is compact en aanpasbaar, zodat metingen kunnen worden uitgevoerd zonder de plaatsing van rTMS-apparatuur te beïnvloeden. Onlangs hebben verschillende laboratoria aangetoond dat fNIRS in staat is om het effect van rTMS bij gezonde proefpersonen te monitoren [8, 9]. In deze studie worden patiënten die rTMS krijgen als onderdeel van hun klinische behandeling van depressie gedurende maximaal 30 sessies gevolgd. Onderzoekers zullen zich concentreren op de correlaties tussen de veranderingen in hemodynamische respons van sessie tot sessie met de uiteindelijke resultaten, met name de correlatie tussen de hemodynamische veranderingen in de eerste paar sessies en het resultaat van de behandeling. Dit zal ons helpen te begrijpen of de vroege trend van hemodynamische reacties van rTMS de effectiviteit op lange termijn kan voorspellen.

II. SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN (Onderzoeksdoelstellingen)

A. Specificeer doelstellingen en hypothesen die in het onderzoeksproject moeten worden getest

In dit voorstel zullen de onderzoekers twee beeldvormingsmodaliteiten gebruiken om de rTMS-behandeling kwantitatief te beoordelen en de vroege biomarker vast te stellen om de uitkomst te voorspellen door te onderzoeken:

1. De RS functionele connectiviteit binnen 10 dagen vóór en binnen 10 dagen na een behandelingskuur (maximaal 30 behandelingen; een typische behandelingskuur is echter waarschijnlijk één behandeling 5 keer per week gedurende 4-6 weken: in totaal 20 sessies) met behulp van bloed zuurstofniveau-afhankelijke functionele MRI (BOLD fMRI).
2. De real-time hemodynamische reactie van de hersenen op rTMS tijdens elke behandelingssessie met behulp van fNIRS. Een aantal studies rapporteert een afname in functionele connectiviteit in de CCN bij personen met ernstige depressie [4-6]. Bovendien geven onderzoeken aan dat de DLPFC, een belangrijk onderdeel van CCN, relatief weinig wordt geactiveerd bij depressie.

Daartoe zijn onze specifieke hypothesen als volgt:

1. Primaire hypothese: Bij patiënten met een positieve respons op rTMS zullen de onderzoekers na 4 weken behandeling een toename in de sterkte van connectiviteit waarnemen, zoals gemeten door fMRI tussen hersengebieden in de CCN.
2. Secundaire hypothese: Hersenactivatie gemeten door fNIRS in de DLPFC tijdens rTMS zal toenemen naarmate het aantal behandelingen toeneemt. Detectie van deze toename van hersenactiviteit aan het begin van de behandeling kan een marker zijn voor een positief behandelresultaat.