治療歴または未治療の進行/転移性NSCLC患者におけるセルメチニブの研究

包含基準:

• -組織学的および/または細胞学的に確認されたNSCLCで、転移性または切除不能であり、標準的な治療法が存在しないもの。
• すべての患者は、相関研究に使用できるホルマリン固定パラフィン包埋組織ブロック (原発性または転移性腫瘍由来) を持っている必要があり、ブロックの解放と相関研究用の血液サンプルについてインフォームド コンセントを提供している必要があります。
• KRAS 変異は必須ではありませんが、RP2D 拡張コホートに登録された患者には、KRAS スクリーニングのためにサンプルが送られます。患者はまた、一次元的に測定可能な疾患部位を少なくとも 1 つ持っている必要があります。
• 照射されておらず、RECIST 1.1 基準によって少なくとも 1 つの次元で正確に測定できる少なくとも 1 つの標的病変として定義される測定可能な疾患。
• 胸部X線≧20mm
• CT/MRI スキャン (スライス厚 < 5 mm) ≥ 10 mm --> 最長直径
• 身体検査 (ノギスを使用) ≥ 10 mm
• CTスキャンによるリンパ節が15mm以上 --> 短軸で測定
• -臨床的および/または放射線学的に記録された疾患の存在（マーカー陽性のみの患者は適格ではありません）。

すべての放射線検査は、登録前の 28 日以内 (陰性の場合は 35 日以内) に実施する必要があります。

• 年齢 > 18 歳。
• -ECOGパフォーマンスステータス0または1
• 患者の平均余命は少なくとも 12 週間である必要があります。

以前の治療

手術：

患者登録の少なくとも14日前であり、創傷治癒が起こっていれば、以前の大手術は許可されています。

放射線：

最後の線量から試験への登録までの間に最低4週間が経過した場合、事前の外部ビーム照射が許可されます。

化学療法および全身療法：

患者は、以前にMEK阻害剤または他のチロシンキナーゼ阻害剤（あらゆる種類のEGFR阻害剤を含む）を受けていない可能性があります.

-以前の補助化学療法または治癒を目的とした併用化学放射線療法は、登録の少なくとも1年前に完了した場合に許可されます。

進行性/転移性疾患に対する以前の細胞傷害性化学療法は許可されていませんが、患者がペメトレキセド単剤コホートに登録される場合を除きます。 このコホートの患者は、単剤ペメトレキセドの候補であり、以前にペメトレキセドを受けておらず、進行性または転移性疾患に対する以前の化学療法レジメンを 1 つしか受けていない必要があります。

実験室の要件（登録前の7日以内に行う必要があります）

血液学:

好中球≥1.5 x 10^9/L;血小板≧100×10^9/L

生化学：

クレアチニンクリアランス* ≥ 50 ml/分 (Cockcroft and Gault の式で計算) 総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN AST および ALT ≤ 2.5 x ULN (肝転移がある場合は ≤ 5x ULN)

• 患者の同意は、該当する地域および規制要件に従って適切に取得する必要があります。 各患者は、治験に登録する前に同意書に署名して、参加する意志を文書化する必要があります。 精神的に無能な患者、または昏睡状態の患者などの身体的に無力な患者）は、研究に募集されません。 能力はあるが物理的に同意書に署名できない患者は、最寄りの親戚または法定後見人が署名した文書を持っている場合があります。 各患者には、同意を求める前に研究の完全な説明が提供されます。
• 患者は、治療とフォローアップのためにアクセスできる必要があります。 この試験に登録された患者は、参加しているセンターで治療を受け、追跡する必要があります。 これは、この試験の対象となる患者に妥当な地理的制限 (例: 1 時間半の運転距離) を設定する必要があることを意味します。 治験責任医師は、この試験に登録された患者が、治療、有害事象、および追跡調査の完全な文書化に利用できることを確認する必要があります。
• 治療は、患者登録から 2 営業日以内に開始する必要があります。

除外基準:

• アジア系の患者は、試験の用量漸増段階に適格ではありません。 アジアの患者は、インフォームド コンセントに従い、研究者の裁量で RP2D に登録される場合があります。
• -他の未治療の悪性腫瘍または過去2年以内に治療が必要な悪性腫瘍の病歴がある患者。
• -記録された脳転移または癌性髄膜炎の患者、治療済みまたは未治療。
• 以下を含む重大な心疾患のある患者：
• QTc 延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因 (例: 心不全、低カリウム血症、先天性 QT 延長症候群、QT 延長症候群の家族歴または 40 歳未満の原因不明の突然死）または平均安静時補正 QT 間隔（QTc）> 470 ミリ秒
• コントロールされていない高血圧 (薬物療法にもかかわらず BP ≥ 150/95 mmHg)
• -治療開始前6か月以内の急性冠症候群
• 狭心症 カナダ心臓血管学会グレード II-IV (薬物療法にもかかわらず)
• 症候性心不全 (NYHA II-IV)
• 以前または現在の心筋症
• 安静時の心室拍数が 100bpm を超える心房細動
• 重度の心臓弁膜症
• 上記の除外基準を満たさないその他の心疾患患者は、ベースラインの LVEF ≧ 55% である必要があります。
• -神経障害>グレード1または計画された標準化学療法レジメンによる治療を妨げる他の状態を有する患者。
• 重大な消化器疾患をお持ちで、カプセルを飲み込むことができない患者。
• -CYP3A4 / 5、CYP2C19、およびCYP1A2の強力な阻害剤または誘導剤を使用している患者（登録前2週間以内に中止している必要があります（セントジョンズワートの場合は3週間）。 大量のグレープフルーツとセビリアオレンジ（およびこれらの果物を含む他の製品、例えば グレープフルーツジュースまたはマーマレード）。 中止できないビタミンEのサプリメントを服用している参加者は、研究の対象外です。

経口抗凝固薬（クマジン）を必要とする患者は、セルメチニブの投与開始時にINRを監視することに関して警戒が強化されている場合に適格です。 医学的に適切で治療が利用できる場合、研究者はこれらの患者を低分子ヘパリンに切り替えることを検討する必要があります。

• -現在または過去に中心性漿液性網膜症または網膜静脈閉塞症の病歴がある患者、高眼圧または制御されていない緑内障（IOPに関係なく）。
• 妊娠中または授乳中の女性。 出産の可能性のある女性は、登録前の7日以内に尿妊娠検査が陰性であることが証明されている必要があります。 出産の可能性のある男性と女性は、適切な避妊法を使用することに同意する必要があります。
• 過度の日光への露出を避け、適切な日焼け止めを使用することに同意しない患者。