Étude du sélumétinib chez des patients atteints d'un CPNPC avancé/métastatique précédemment traité ou non traité

Critère d'intégration:

• CBNPC confirmé histologiquement et/ou cytologiquement métastatique ou non résécable et pour lequel il n'existe pas de mesures curatives standard.
• Tous les patients doivent avoir un bloc de tissu fixé au formol inclus en paraffine (provenant d'une tumeur primaire ou métastatique) disponible pour les études corrélatives et doivent avoir fourni un consentement éclairé pour la libération du bloc ainsi que pour les échantillons de sang pour les études corrélatives.
• Bien que la mutation KRAS ne soit pas obligatoire, les patients inscrits aux cohortes d'expansion RP2D recevront un échantillon envoyé pour le dépistage KRAS ; les patients doivent également avoir au moins un site de maladie mesurable de manière unidimensionnelle.
• Maladie mesurable définie comme au moins une lésion cible qui n'a pas été irradiée et qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension selon les critères RECIST 1.1.
• Radiographie pulmonaire ≥ 20 mm
• Scanner/IRM (avec une épaisseur de coupe < 5 mm) ≥ 10 mm --> diamètre le plus long
• Examen physique (au pied à coulisse) ≥ 10 mm
• Ganglions lymphatiques par scanner ≥ 15 mm --> mesurés en petit axe
• Présence d'une maladie documentée cliniquement et/ou radiologiquement (les patients avec marqueur positif uniquement ne sont pas éligibles).

Toutes les études radiologiques doivent être réalisées dans les 28 jours précédant l'inscription (dans les 35 jours si négatif).

• Âge > 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1
• Les patients doivent avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.

Thérapie précédente

Chirurgie:

Une intervention chirurgicale majeure antérieure est autorisée à condition qu'elle ait eu lieu au moins 14 jours avant l'inscription du patient et que la plaie ait cicatrisé.

Radiation:

Une radiothérapie externe préalable est autorisée à condition qu'un minimum de 4 semaines se soit écoulé entre la dernière dose et l'inscription à l'essai.

Chimiothérapie et thérapie systémique :

Les patients peuvent ne pas avoir reçu d'inhibiteurs de MEK ou de tout autre inhibiteur de la tyrosine kinase (y compris les inhibiteurs de l'EGFR de tout type).

Une chimiothérapie adjuvante antérieure ou une chimioradiothérapie combinée à visée curative est autorisée à condition d'avoir été complétée au moins un an avant l'inscription.

Aucune chimiothérapie cytotoxique antérieure pour une maladie avancée / métastatique n'est autorisée, SAUF si le patient doit être inscrit dans la cohorte d'agent unique pemetrexed. Les patients de cette cohorte doivent être candidats au pemetrexed en monothérapie, n'avoir reçu aucun pemetrexed antérieur et n'avoir pas eu plus d'un schéma de chimiothérapie antérieur pour une maladie avancée ou métastatique.

Exigences de laboratoire (doit être fait dans les 7 jours avant l'inscription)

Hématologie:

Neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L ; Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L

Biochimie:

Clairance de la créatinine* ≥ 50 ml/min (calculée par l'équation de Cockcroft et Gault) Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN AST et ALT ≤ 2,5 x LSN (≤ 5x LSN en présence de métastases hépatiques)

• Le consentement du patient doit être obtenu de manière appropriée conformément aux exigences locales et réglementaires applicables. Chaque patient doit signer un formulaire de consentement avant l'inscription à l'essai pour documenter sa volonté de participer. Les patients qui ne peuvent pas donner un consentement éclairé (c.-à-d. les patients mentalement incompétents ou physiquement incapables tels que les patients comateux) ne doivent pas être recrutés dans l'étude. Les patients aptes mais physiquement incapables de signer le formulaire de consentement peuvent faire signer le document par leur plus proche parent ou tuteur légal. Chaque patient recevra une explication complète de l'étude avant que le consentement ne soit demandé.
• Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi. Les patients inscrits à cet essai doivent être traités et suivis dans le centre participant. Cela implique qu'il doit y avoir des limites géographiques raisonnables (par exemple : 1 ½ heure de route) imposées aux patients pris en compte pour cet essai. Les investigateurs doivent s'assurer que les patients inscrits à cet essai seront disponibles pour une documentation complète du traitement, des événements indésirables et du suivi.
• Le traitement doit commencer dans les 2 jours ouvrables suivant l'inscription du patient.

Critère d'exclusion:

• Les patients d'origine asiatique ne sont pas éligibles pour la phase d'escalade de dose de l'étude. Les patients asiatiques peuvent être inscrits au RP2D après consentement éclairé et à la discrétion des investigateurs.
• Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes non traitées ou de tumeurs malignes qui ont nécessité un traitement au cours des 2 dernières années.
• Patients présentant des métastases cérébrales documentées ou une méningite carcinomateuse, traitée ou non traitée.
• Patients atteints d'une maladie cardiaque importante, y compris :
• tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques (par ex. insuffisance cardiaque, hypokaliémie, syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée de moins de 40 ans) ou intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 msec
• hypertension non contrôlée (TA ≥ 150/95 mmHg malgré un traitement médical)
• syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement
• angine de poitrine Grade II-IV de la Société canadienne de cardiologie (malgré un traitement médical)
• insuffisance cardiaque symptomatique (NYHA II-IV)
• cardiomyopathie antérieure ou actuelle
• fibrillation auriculaire avec une fréquence ventriculaire > 100 bpm au repos
• cardiopathie valvulaire sévère
• Les autres patients atteints de maladie cardiaque, qui ne répondent pas aux critères d'exclusion ci-dessus, doivent avoir une FEVG de base ≥ 55 %.
• Les patients qui ont une neuropathie> grade 1 ou d'autres conditions excluant le traitement avec le schéma de chimiothérapie standard prévu.
• Les patients qui ont une maladie gastro-intestinale importante et qui sont incapables d'avaler des gélules.
• Les patients sous inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4/5, CYP2C19 et CYP1A2 (doivent avoir arrêté dans les 2 semaines précédant l'enregistrement (3 semaines pour le millepertuis). Les patients qui ne sont pas d'accord pour éviter l'ingestion de grandes quantités de pamplemousse et d'oranges de Séville (et d'autres produits contenant ces fruits, par ex. jus de pamplemousse ou marmelade). Les participants qui prennent des suppléments de vitamine E, qui ne peuvent pas être interrompus, ne sont pas éligibles pour l'étude.

Les patients qui ont besoin d'anticoagulants oraux (coumadin) sont éligibles à condition qu'il y ait une vigilance accrue en ce qui concerne le suivi de l'INR, dès l'initiation du dosage avec le sélumétinib. Si médicalement approprié et si un traitement est disponible, l'investigateur doit envisager de faire passer ces patients à l'héparine LMW.

• Patients ayant des antécédents actuels ou passés de rétinopathie séreuse centrale ou d'occlusion veineuse rétinienne, de pression intraoculaire élevée ou de glaucome non contrôlé (indépendamment de la PIO).
• Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate.
• Les patients qui ne sont pas d'accord pour éviter une exposition excessive au soleil et utiliser une protection solaire adéquate.