Undersøgelse af Selumetinib hos patienter med tidligere behandlet eller ubehandlet avanceret/metastatisk NSCLC

Inklusionskriterier:

• Histologisk og/eller cytologisk bekræftet NSCLC, der er metastatisk eller ikke-opererbar, og for hvilke der ikke findes standardkurative foranstaltninger.
• Alle patienter skal have en formalinfikseret paraffinindlejret vævsblok (fra primær eller metastatisk tumor) tilgængelig for korrelative undersøgelser og skal have givet informeret samtykke til frigivelse af blokken samt til blodprøver til korrelative undersøgelser.
• Selvom KRAS-mutation ikke er obligatorisk, vil patienter, der tilfalder RP2D-ekspansionskohorterne, få en prøve sendt til KRAS-screening; patienter skal også have mindst ét ​​sygdomssted, som er endimensionelt målbart.
• Målbar sygdom defineret som mindst én mållæsion, der ikke er blevet bestrålet og kan måles nøjagtigt i mindst én dimension ved RECIST 1.1-kriterier.
• Røntgen thorax ≥ 20 mm
• CT/MRI-scanning (med skivetykkelse < 5 mm) ≥ 10 mm --> længste diameter
• Fysisk undersøgelse (ved hjælp af skydelære) ≥ 10 mm
• Lymfeknuder ved CT-skanning ≥ 15 mm --> målt i kort akse
• Tilstedeværelse af klinisk og/eller radiologisk dokumenteret sygdom (kun markørpositive patienter er ikke kvalificerede).

Alle røntgenundersøgelser skal udføres inden for 28 dage før registrering (inden for 35 dage, hvis negative).

• Alder > 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
• Patienter skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.

Tidligere terapi

Kirurgi:

Tidligere større operationer er tilladt, forudsat at der er gået mindst 14 dage før patientregistrering, og at sårheling er sket.

Stråling:

Forudgående ekstern strålestråling er tilladt, forudsat at der er gået minimum 4 uger mellem sidste dosis og tilmelding til forsøget.

Kemoterapi og systemisk terapi:

Patienter har muligvis ikke tidligere modtaget MEK-hæmmere eller nogen anden tyrosinkinasehæmmer (herunder EGFR-hæmmere af nogen art).

Forudgående adjuverende kemoterapi eller kombineret kemoradioterapi med kurativ hensigt er tilladt, forudsat at den er afsluttet mindst et år før indskrivning.

Ingen forudgående cytotoksisk kemoterapi til fremskreden/metastatisk sygdom er tilladt, MEDMINDRE patienten skal indskrives i pemetrexed single agent kohorten. Patienter for denne kohorte skal være kandidater til enkeltstof-pemetrexed, ikke have modtaget tidligere pemetrexed og ikke have haft mere end én tidligere kemoterapibehandling for fremskreden eller metastatisk sygdom.

Laboratoriekrav (skal ske inden for 7 dage før registrering)

Hæmatologi:

Neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L; Blodplader ≥ 100 x 10^9/L

Biokemi:

Kreatininclearance* ≥ 50 ml/min (beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning) Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN AST og ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5x ULN i nærvær af levermetastaser)

• Patientsamtykke skal indhentes passende i overensstemmelse med gældende lokale og lovmæssige krav. Hver patient skal underskrive en samtykkeerklæring inden tilmelding til forsøget for at dokumentere deres vilje til at deltage. Patienter, der ikke kan give informeret samtykke (dvs. mentalt inkompetente patienter eller fysisk invalide patienter, såsom komatøse patienter) skal ikke rekrutteres til undersøgelsen. Patienter, der er kompetente, men fysisk ude af stand til at underskrive samtykkeerklæringen, kan få dokumentet underskrevet af deres nærmeste pårørende eller værge. Hver patient vil få en fuldstændig forklaring af undersøgelsen, før der anmodes om samtykke.
• Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning. Patienter, der er registreret i dette forsøg, skal behandles og følges på det deltagende center. Dette indebærer, at der skal være rimelige geografiske grænser (for eksempel: 1 ½ times kørselsafstand) på patienter, der overvejes til dette forsøg. Efterforskere skal sikre sig, at de patienter, der er registreret i dette forsøg, vil være tilgængelige for fuldstændig dokumentation af behandlingen, bivirkninger og opfølgning.
• Behandlingen skal påbegyndes inden for 2 hverdage efter patientregistrering.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter af asiatisk etnicitet er ikke berettiget til dosisoptrapningsfasen af ​​undersøgelsen. Asiatiske patienter kan tilmeldes RP2D efter informeret samtykke og efter efterforskernes skøn.
• Patienter med en anamnese med andre ubehandlede maligniteter eller maligne sygdomme, som har krævet behandling inden for de seneste 2 år.
• Patienter med dokumenteret hjernemetastaser eller karcinomatøs meningitis, behandlet eller ubehandlet.
• Patienter med betydelig hjertesygdom, herunder:
• alle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser (f. hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år) eller gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek.
• ukontrolleret hypertension (BP ≥ 150/95 mmHg trods medicinsk behandling)
• akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før behandlingsstart
• angina Canadian Cardiovascular Society Grade II-IV (på trods af medicinsk behandling)
• symptomatisk hjertesvigt (NYHA II-IV)
• tidligere eller nuværende kardiomyopati
• atrieflimren med en ventrikulær frekvens > 100bpm i hvile
• alvorlig hjerteklapsygdom
• Andre patienter med hjertesygdom, som ikke opfylder eksklusionskriterierne ovenfor, skal have en baseline LVEF ≥ 55 %.
• Patienter, som har neuropati > grad 1 eller andre tilstande, der udelukker behandling med det planlagte standard kemoterapiregime.
• Patienter, som har betydelig mave-tarmsygdom, og som ikke er i stand til at sluge kapsler.
• Patienter på potente hæmmere eller inducere af CYP3A4/5, CYP2C19 og CYP1A2 (skal være seponeret inden for 2 uger før registrering (3 uger for perikon). Patienter, der ikke er enige om at undgå indtagelse af store mængder grapefrugt og Sevilla-appelsiner (og andre produkter, der indeholder disse frugter, f.eks. grapefrugtjuice eller marmelade). Deltagere, der tager supplerende E-vitamin, som ikke kan afbrydes, er ikke kvalificerede til undersøgelsen.

Patienter, som har behov for orale antikoagulantia (coumadin), er berettigede, forudsat at der er øget årvågenhed med hensyn til monitorering af INR, ved påbegyndelse af dosering med selumetinib. Hvis det er medicinsk passende og behandling tilgængelig, bør investigator overveje at skifte disse patienter til LMW-heparin.

• Patienter med nuværende eller tidligere historie med central serøs retinopati eller retinal veneokklusion, højt intraokulært tryk eller ukontrolleret glaukom (uanset IOP).
• Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en uringraviditetstest bevist negativ inden for 7 dage før registrering. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention.
• Patienter, der ikke er enige om at undgå overdreven soleksponering og bruger tilstrækkelig solcremebeskyttelse.