Исследование селуметиниба у пациентов с ранее леченным или нелеченым распространенным/метастатическим НМРЛ

Критерии включения:

• Гистологически и/или цитологически подтвержденный НМРЛ, который является метастатическим или нерезектабельным и для которого не существует стандартных лечебных мер.
• Все пациенты должны иметь фиксированный формалином и залитый в парафин блок тканей (из первичной или метастатической опухоли), доступный для корреляционных исследований, и должны дать информированное согласие на выпуск блока, а также образцы крови для корреляционных исследований.
• Хотя мутация KRAS не является обязательной, у пациентов, поступивших в когорты расширения RP2D, будет отправлен образец для скрининга KRAS; пациенты также должны иметь по крайней мере одну локализацию заболевания, которая поддается одномерному измерению.
• Поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно целевое поражение, которое не подвергалось облучению и может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении по критериям RECIST 1.1.
• Рентген грудной клетки ≥ 20 мм
• КТ/МРТ (с толщиной среза < 5 мм) ≥ 10 мм --> самый длинный диаметр
• Физикальный осмотр (с помощью штангенциркуля) ≥ 10 мм
• Лимфатические узлы по данным компьютерной томографии ≥ 15 мм --> измеряются по короткой оси
• Наличие клинически и/или рентгенологически подтвержденного заболевания (только пациенты с положительным маркером не подходят).

Все радиологические исследования должны быть выполнены в течение 28 дней до регистрации (в течение 35 дней, если результат отрицательный).

• Возраст > 18 лет.
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть не менее 12 недель.

Предыдущая терапия

Операция:

Предшествующая серьезная операция разрешается при условии, что она была проведена не менее чем за 14 дней до регистрации пациента и произошло заживление раны.

Радиация:

Допускается предварительное внешнее лучевое облучение при условии, что между последней дозой и включением в исследование прошло не менее 4 недель.

Химиотерапия и системная терапия:

Пациенты, возможно, ранее не получали ингибиторы MEK или любой другой ингибитор тирозинкиназы (включая ингибиторы EGFR любого типа).

Предварительная адъювантная химиотерапия или комбинированная химиолучевая терапия с лечебной целью допустимы при условии, что они были проведены не менее чем за один год до зачисления.

Никакая предшествующая цитотоксическая химиотерапия при прогрессирующем/метастатическом заболевании не допускается, ЕСЛИ пациент не должен быть включен в когорту монопрепарата пеметрексед. Пациенты этой когорты должны быть кандидатами на монотерапию пеметрекседом, ранее не получавшие пеметрексед и ранее не получавшие более одного режима химиотерапии по поводу прогрессирующего или метастатического заболевания.

Лабораторные требования (должны быть выполнены в течение 7 дней до регистрации)

Гематология:

Нейтрофилы ≥ 1,5 x 10^9/л; Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л

Биохимия:

Клиренс креатинина* ≥ 50 мл/мин (рассчитано по уравнению Кокрофта и Голта) Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x ВГН (≤ 5 x ВГН при наличии метастазов в печени)

• Согласие пациента должно быть надлежащим образом получено в соответствии с применимыми местными и нормативными требованиями. Каждый пациент должен подписать форму согласия до включения в исследование, чтобы документально подтвердить свою готовность участвовать. Пациенты, которые не могут дать информированное согласие (т.е. психически недееспособные пациенты или физически недееспособные, такие как коматозные пациенты) не должны привлекаться к участию в исследовании. Пациенты, дееспособные, но физически неспособные подписать форму согласия, могут получить документ, подписанный их ближайшим родственником или законным опекуном. Каждому пациенту будет предоставлено полное объяснение исследования, прежде чем будет запрошено согласие.
• Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения. Пациенты, зарегистрированные в этом испытании, должны лечиться и наблюдаться в участвующем центре. Это означает, что должны быть разумные географические ограничения (например: 1,5 часа езды) для пациентов, рассматриваемых для участия в этом исследовании. Исследователи должны убедиться, что пациенты, зарегистрированные в этом испытании, будут доступны для получения полной документации о лечении, нежелательных явлениях и последующем наблюдении.
• Лечение должно начаться в течение 2 рабочих дней после регистрации пациента.

Критерий исключения:

• Пациенты азиатского происхождения не имеют права участвовать в фазе повышения дозы в исследовании. Пациенты азиатского происхождения могут быть включены в RP2D после информированного согласия и по усмотрению исследователей.
• Пациенты с другими нелеченными злокачественными новообразованиями или злокачественными новообразованиями, которые нуждались в терапии в течение последних 2 лет в анамнезе.
• Пациенты с подтвержденными метастазами в головной мозг или карциноматозным менингитом, получавшие или не получавшие лечения.
• Пациенты со значительными сердечными заболеваниями, в том числе:
• любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет) или средний скорректированный интервал QT в покое (QTc) > 470 мс
• неконтролируемая артериальная гипертензия (АД ≥ 150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию)
• острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до начала лечения
• стенокардия II-IV степени Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (несмотря на медикаментозную терапию)
• симптоматическая сердечная недостаточность (NYHA II-IV)
• предшествующая или текущая кардиомиопатия
• мерцательная аритмия с частотой сокращений желудочков > 100 ударов в минуту в покое
• тяжелые клапанные пороки сердца
• Другие пациенты с сердечными заболеваниями, которые не соответствуют указанным выше критериям исключения, должны иметь исходную ФВ ЛЖ ≥ 55%.
• Пациенты с невропатией > 1 степени или другими состояниями, препятствующими назначению стандартной схемы химиотерапии.
• Пациенты со значительными желудочно-кишечными заболеваниями, которые не могут глотать капсулы.
• Пациенты, принимающие мощные ингибиторы или индукторы CYP3A4/5, CYP2C19 и CYP1A2 (должны быть прекращены в течение 2 недель до регистрации (3 недели для зверобоя). Пациенты, которые не соглашаются избегать употребления большого количества грейпфрутов и апельсинов (и других продуктов, содержащих эти фрукты, например, грейпфрутовый сок или мармелад). Участники, которые принимают добавки с витамином Е, от которых нельзя отказаться, не допускаются к участию в исследовании.

Пациенты, которым требуются пероральные антикоагулянты (кумадин), имеют право на участие при условии повышенной бдительности в отношении мониторинга МНО в начале приема селуметиниба. Если это приемлемо с медицинской точки зрения и лечение доступно, исследователь должен рассмотреть вопрос о переводе этих пациентов на низкомолекулярный гепарин.

• Пациенты с центральной серозной ретинопатией или окклюзией вен сетчатки в настоящее время или в анамнезе, высоким внутриглазным давлением или неконтролируемой глаукомой (независимо от ВГД).
• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность в течение 7 дней до регистрации. Мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции.
• Пациенты, которые не согласны избегать чрезмерного пребывания на солнце и использовать адекватную защиту от солнца.