Studie selumetinibu u pacientů s dříve léčeným nebo neléčeným pokročilým/metastatickým NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený NSCLC, který je metastatický nebo neresekovatelný a pro který neexistují standardní kurativní opatření.
• Všichni pacienti musí mít k dispozici tkáňový blok fixovaný v parafínu zalitý ve formalínu (z primárního nebo metastatického nádoru) pro korelační studie a musí poskytnout informovaný souhlas s uvolněním bloku i se vzorky krve pro korelační studie.
• Ačkoli mutace KRAS není povinná, pacientům získaným v expanzních kohortách RP2D bude vzorek odeslán na screening KRAS; pacienti musí mít také alespoň jedno místo onemocnění, které je jednorozměrně měřitelné.
• Měřitelné onemocnění definované jako alespoň jedna cílová léze, která nebyla ozářena a může být přesně změřena alespoň v jednom rozměru podle kritérií RECIST 1.1.
• RTG hrudníku ≥ ​​20 mm
• CT/MRI sken (s tloušťkou řezu < 5 mm) ≥ 10 mm --> nejdelší průměr
• Fyzikální vyšetření (pomocí posuvného měřítka) ≥ 10 mm
• Lymfatické uzliny podle CT skenu ≥ 15 mm --> měřeno v krátké ose
• Přítomnost klinicky a/nebo radiologicky dokumentovaného onemocnění (nevhodní pouze pacienti s pozitivním markerem).

Všechny radiologické studie musí být provedeny do 28 dnů před registrací (do 35 dnů, pokud jsou negativní).

• Věk > 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Pacienti musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.

Předchozí terapie

Chirurgická operace:

Předchozí velký chirurgický zákrok je povolen za předpokladu, že k němu došlo alespoň 14 dní před registrací pacienta a došlo k zahojení ran.

Záření:

Předchozí ozáření zevním paprskem je povoleno za předpokladu, že mezi poslední dávkou a zařazením do studie uplynuly minimálně 4 týdny.

Chemoterapie a systémová léčba:

Pacienti nemuseli dříve dostávat inhibitory MEK ani žádný jiný inhibitor tyrozinkinázy (včetně inhibitorů EGFR jakéhokoli druhu).

Předchozí adjuvantní chemoterapie nebo kombinovaná chemoradioterapie s kurativním záměrem je přípustná za předpokladu, že byla dokončena alespoň jeden rok před zařazením.

Žádná předchozí cytotoxická chemoterapie pokročilého/metastatického onemocnění není přípustná, POKUD pacient nemá být zařazen do kohorty s monoterapií pemetrexedem. Pacienti v této kohortě musí být kandidáty na monoterapii pemetrexedem, předtím nedostali pemetrexed a neměli více než jeden předchozí režim chemoterapie pokročilého nebo metastatického onemocnění.

Laboratorní požadavky (musí být provedeno do 7 dnů před registrací)

hematologie:

Neutrofily ≥ 1,5 x 10^9/l; Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l

Biochemie:

Clearance kreatininu* ≥ 50 ml/min (vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí) Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN AST a ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz)

• Souhlas pacienta musí být získán odpovídajícím způsobem v souladu s platnými místními a regulačními požadavky. Každý pacient musí před zařazením do studie podepsat souhlas, aby doložil svou ochotu se zúčastnit. Pacienti, kteří nemohou dát informovaný souhlas (tj. duševně nekompetentní pacienti nebo fyzicky nezpůsobilí pacienti, jako jsou pacienti v kómatu), nemají být do studie zařazeni. Pacienti způsobilí, ale fyzicky neschopní podepsat formulář souhlasu, mohou nechat dokument podepsat jejich nejbližší příbuzný nebo zákonný zástupce. Před vyžádáním souhlasu bude každému pacientovi poskytnuto úplné vysvětlení studie.
• Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování. Pacienti registrovaní v této studii musí být léčeni a sledováni v zúčastněném centru. To znamená, že musí být stanoveny rozumné geografické limity (například: 1 ½ hodiny jízdy autem) pro pacienty, kteří jsou zvažováni pro tuto studii. Vyšetřovatelé se musí ujistit, že pacienti registrovaní v této studii budou k dispozici pro kompletní dokumentaci léčby, nežádoucích účinků a sledování.
• Léčba má začít do 2 pracovních dnů od registrace pacienta.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti asijského etnika nejsou způsobilí pro fázi eskalace dávky ve studii. Asijští pacienti mohou být zařazeni do RP2D po informovaném souhlasu a podle uvážení zkoušejících.
• Pacienti s anamnézou jiných neléčených malignit nebo malignit, které vyžadovaly léčbu během posledních 2 let.
• Pacienti s prokázanými metastázami v mozku nebo karcinomatózní meningitidou, léčení nebo neléčení.
• Pacienti s významným srdečním onemocněním, včetně:
• jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku) nebo průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms
• nekontrolovaná hypertenze (TK ≥ 150/95 mmHg navzdory lékařské léčbě)
• akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před zahájením léčby
• angina Canadian Cardiovascular Society stupeň II-IV (i přes lékařskou terapii)
• symptomatické srdeční selhání (NYHA II-IV)
• předchozí nebo současná kardiomyopatie
• fibrilace síní s komorovou frekvencí > 100 bpm v klidu
• těžké chlopenní onemocnění srdce
• Ostatní pacienti s onemocněním srdce, kteří nesplňují výše uvedená vylučovací kritéria, musí mít výchozí hodnotu LVEF ≥ 55 %.
• Pacienti s neuropatií > 1. stupně nebo jinými stavy vylučujícími léčbu standardním plánovaným chemoterapeutickým režimem.
• Pacienti, kteří mají závažné gastrointestinální onemocnění a nejsou schopni polykat tobolky.
• Pacienti užívající silné inhibitory nebo induktory CYP3A4/5, CYP2C19 a CYP1A2 (musí být vysazeni do 2 týdnů před registrací (3 týdny u třezalky tečkované). Pacienti, kteří nesouhlasí s tím, aby se vyhýbali požití velkého množství grapefruitu a sevillských pomerančů (a dalších produktů obsahujících tyto plody, např. grapefruitová šťáva nebo marmeláda). Účastníci, kteří užívají doplňkový vitamin E, který nelze přerušit, nejsou způsobilí pro studii.

Pacienti, kteří vyžadují perorální antikoagulancia (coumadin), jsou vhodní za předpokladu, že je po zahájení podávání selumetinibu zvýšená ostražitost s ohledem na monitorování INR. Pokud je to z lékařského hlediska vhodné a léčba je dostupná, zkoušející by měl zvážit převedení těchto pacientů na heparin LMW.

• Pacienti se současnou nebo minulou anamnézou centrální serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly, vysokým nitroočním tlakem nebo nekontrolovaným glaukomem (bez ohledu na NOT).
• Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z moči do 7 dnů před registrací. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vhodné antikoncepce.
• Pacienti, kteří nesouhlasí s tím, že se budou vyhýbat nadměrnému slunění a budou používat adekvátní ochranu proti slunečnímu záření.