Studie van Selumetinib bij patiënten met eerder behandelde of onbehandelde gevorderde/gemetastaseerde NSCLC

Inclusiecriteria:

• Histologisch en/of cytologisch bevestigd NSCLC dat metastatisch of inoperabel is en waarvoor geen standaard curatieve maatregelen bestaan.
• Alle patiënten moeten een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed weefselblok (van primaire of gemetastaseerde tumor) beschikbaar hebben voor correlatieve onderzoeken en moeten geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor het vrijgeven van het blok evenals voor bloedmonsters voor correlatieve onderzoeken.
• Hoewel KRAS-mutatie niet verplicht is, wordt bij patiënten die zijn toegetreden tot de RP2D-expansiecohorten een monster verzonden voor KRAS-screening; patiënten moeten ook ten minste één ziekteplaats hebben die unidimensioneel meetbaar is.
• Meetbare ziekte gedefinieerd als ten minste één doellaesie die niet is bestraald en nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie volgens RECIST 1.1-criteria.
• X-thorax ≥ 20 mm
• CT/MRI-scan (met plakdikte < 5 mm) ≥ 10 mm --> langste diameter
• Lichamelijk onderzoek (met schuifmaat) ≥ 10 mm
• Lymfeklieren bij CT-scan ≥ 15 mm --> gemeten in korte as
• Aanwezigheid van klinisch en/of radiologisch gedocumenteerde ziekte (marker positieve alleen patiënten komen niet in aanmerking).

Alle radiologische onderzoeken moeten worden uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie (binnen 35 dagen indien negatief).

• Leeftijd > 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ten minste 12 weken.

Vorige therapie

Chirurgie:

Eerdere grote operaties zijn toegestaan, op voorwaarde dat het ten minste 14 dagen geleden is dat de patiënt is geregistreerd en dat wondgenezing heeft plaatsgevonden.

Straling:

Voorafgaande uitwendige bestraling is toegestaan, op voorwaarde dat er minimaal 4 weken zijn verstreken tussen de laatste dosis en de inschrijving voor het onderzoek.

Chemotherapie en systemische therapie:

Het is mogelijk dat patiënten niet eerder MEK-remmers of andere tyrosinekinaseremmers (inclusief EGFR-remmers van welke aard dan ook) hebben gekregen.

Voorafgaande adjuvante chemotherapie of gecombineerde chemoradiotherapie met curatieve intentie is toegestaan, mits ten minste één jaar voorafgaand aan inschrijving voltooid.

Voorafgaande cytotoxische chemotherapie voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte is niet toegestaan, TENZIJ de patiënt wordt opgenomen in het pemetrexed monotherapiecohort. Patiënten voor dit cohort moeten kandidaat zijn voor pemetrexed als monotherapie, niet eerder pemetrexed hebben gekregen en niet meer dan één eerder chemotherapieschema hebben gehad voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte.

Laboratoriumvereisten (moet binnen 7 dagen vóór registratie worden gedaan)

Hematologie:

Neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/L; Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L

Biochemie:

Creatinineklaring* ≥ 50 ml/min (berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault) Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5x ULN in aanwezigheid van levermetastasen)

• Toestemming van de patiënt moet op passende wijze worden verkregen in overeenstemming met de toepasselijke lokale en regelgevende vereisten. Elke patiënt moet een toestemmingsformulier ondertekenen voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek om zijn bereidheid om deel te nemen te documenteren. Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven (d.w.z. geestelijk incompetente patiënten, of fysiek gehandicapte patiënten zoals comateuze patiënten) mogen niet worden gerekruteerd voor het onderzoek. Patiënten die bekwaam maar fysiek niet in staat zijn om het toestemmingsformulier te ondertekenen, kunnen het document laten ondertekenen door hun naaste familielid of wettelijke voogd. Elke patiënt krijgt een volledige uitleg van het onderzoek voordat toestemming wordt gevraagd.
• Patiënten moeten bereikbaar zijn voor behandeling en nazorg. Patiënten die voor dit onderzoek zijn geregistreerd, moeten in het deelnemende centrum worden behandeld en gevolgd. Dit houdt in dat er redelijke geografische grenzen moeten zijn (bijvoorbeeld: 1 ½ uur rijden) voor patiënten die in aanmerking komen voor deze studie. Onderzoekers moeten zich ervan verzekeren dat de patiënten die voor dit onderzoek zijn geregistreerd, beschikbaar zullen zijn voor volledige documentatie van de behandeling, bijwerkingen en follow-up.
• De behandeling start binnen 2 werkdagen na aanmelding van de patiënt.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten van Aziatische etniciteit komen niet in aanmerking voor de dosisescalatiefase van het onderzoek. Aziatische patiënten kunnen worden ingeschreven in de RP2D na geïnformeerde toestemming en naar goeddunken van de onderzoeker.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere onbehandelde maligniteiten of maligniteiten waarvoor in de afgelopen 2 jaar therapie nodig was.
• Patiënten met gedocumenteerde hersenmetastasen of carcinomateuze meningitis, behandeld of onbehandeld.
• Patiënten met significante hartaandoeningen, waaronder:
• alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood jonger dan 40 jaar) of gemiddeld in rust gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 470 msec
• ongecontroleerde hypertensie (BP ≥ 150/95 mmHg ondanks medische therapie)
• acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling
• angina Canadian Cardiovascular Society Graad II-IV (ondanks medische therapie)
• symptomatisch hartfalen (NYHA II-IV)
• eerdere of huidige cardiomyopathie
• atriale fibrillatie met een ventriculaire frequentie > 100 bpm in rust
• ernstige hartklepaandoening
• Andere patiënten met een hartaandoening die niet aan de bovenstaande uitsluitingscriteria voldoen, moeten een baseline LVEF ≥ 55% hebben.
• Patiënten met neuropathie > graad 1 of andere aandoeningen die behandeling met de geplande standaardchemotherapie onmogelijk maken.
• Patiënten met een significante gastro-intestinale aandoening en die geen capsules kunnen slikken.
• Patiënten die krachtige remmers of inductoren van CYP3A4/5, CYP2C19 en CYP1A2 gebruiken (moeten zijn gestopt binnen 2 weken voorafgaand aan de registratie (3 weken voor sint-janskruid). Patiënten die het er niet mee eens zijn om de inname van grote hoeveelheden grapefruit en Sevilla-sinaasappelen (en andere producten die deze vruchten bevatten, bijv. grapefruitsap of marmelade). Deelnemers die aanvullende vitamine E nemen, die niet kan worden stopgezet, komen niet in aanmerking voor de studie.

Patiënten die orale anticoagulantia (coumadin) nodig hebben, komen in aanmerking, mits er verhoogde waakzaamheid is met betrekking tot het monitoren van de INR bij aanvang van de dosering met selumetinib. Indien medisch passend en behandeling beschikbaar, dient de onderzoeker te overwegen om deze patiënten over te schakelen op LMW-heparine.

• Patiënten met huidige of vroegere voorgeschiedenis van centrale sereuze retinopathie of occlusie van de retinale ader, hoge intraoculaire druk of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht IOD).
• Zwangere of zogende vrouwen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie een zwangerschapstest in de urine hebben die negatief is bevonden. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken.
• Patiënten die het er niet mee eens zijn om overmatige blootstelling aan de zon te vermijden en voldoende zonnebrandcrème te gebruiken.