Selumetinibitutkimus potilailla, joilla on aiemmin hoidettu tai hoitamaton pitkälle edennyt/metastaattinen NSCLC

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu NSCLC, joka on metastaattinen tai ei-leikkaus ja jolle ei ole olemassa standardeja parantavia toimenpiteitä.
• Kaikilla potilailla on oltava formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu kudosblokki (primaarisesta tai metastaattisesta kasvaimesta) saatavilla korrelatiivisia tutkimuksia varten, ja heidän on oltava tietoinen suostumus lohkon vapauttamiseen sekä verinäytteisiin korrelatiivisia tutkimuksia varten.
• Vaikka KRAS-mutaatio ei ole pakollinen, RP2D-laajennuskohortteihin kertyneille potilaille lähetetään näyte KRAS-seulontaan. potilailla on myös oltava vähintään yksi sairauskohta, joka on yksiulotteisesti mitattavissa.
• Mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi kohdevaurioksi, jota ei ole säteilytetty ja joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa RECIST 1.1 -kriteereillä.
• Rintakehän röntgenkuvaus ≥ 20 mm
• CT/MRI-skannaus (viipaleen paksuus < 5 mm) ≥ 10 mm --> pisin halkaisija
• Fyysinen tutkimus (satuilla) ≥ 10 mm
• Imusolmukkeet TT-skannauksella ≥ 15 mm --> lyhyeltä akselilta mitattuna
• Kliinisesti ja/tai radiologisesti dokumentoitu sairaus (vain markkeripositiiviset potilaat eivät ole kelvollisia).

Kaikki radiologiset tutkimukset on suoritettava 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä (35 päivän kuluessa, jos tulos on negatiivinen).

• Ikä > 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1
• Potilaiden elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa.

Edellinen terapia

Leikkaus:

Aiempi suuri leikkaus on sallittu, jos se on ollut vähintään 14 päivää ennen potilaan rekisteröintiä ja haava on parantunut.

Säteily:

Aikaisempi ulkoinen sädesäteily on sallittua edellyttäen, että viimeisen annoksen ja tutkimukseen ilmoittautumisen välillä on kulunut vähintään 4 viikkoa.

Kemoterapia ja systeeminen hoito:

Potilaat eivät ehkä ole saaneet aiemmin MEK-estäjiä tai muita tyrosiinikinaasin estäjiä (mukaan lukien minkäänlaiset EGFR-estäjät).

Aiempi adjuvanttikemoterapia tai yhdistetty kemoterapia, jossa on parantava tarkoitus, on sallittua, jos se on suoritettu vähintään vuotta ennen ilmoittautumista.

Mikään aikaisempi sytotoksinen kemoterapia ei ole sallittu pitkälle edenneen/metastaattisen taudin hoitoon, ellei potilasta ole tarkoitus kirjata pemetreksedin monoterapiaan. Tämän kohortin potilaiden tulee olla ehdokkaita saamaan pemetreksedia yksinään, he eivät ole saaneet aikaisemmin pemetreksedia ja heillä on oltava vain yksi aiempi kemoterapiahoito pitkälle edenneen tai metastaattisen taudin hoitoon.

Laboratoriovaatimukset (täytyy tehdä 7 päivää ennen rekisteröintiä)

Hematologia:

Neutrofiilit ≥ 1,5 x 10^9/l; Verihiutaleet ≥ 100 x 10^9/l

Biokemia:

Kreatiniinipuhdistuma* ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä) Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN ASAT ja ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa)

• Potilaan suostumus on hankittava asianmukaisesti sovellettavien paikallisten ja säännösten mukaisesti. Jokaisen potilaan on allekirjoitettava suostumuslomake ennen tutkimukseen ilmoittautumista dokumentoidakseen halukkuutensa osallistua. Potilaat, jotka eivät voi antaa tietoista suostumusta (esim. psyykkisesti epäpäteviä potilaita tai fyysisesti vajaakuntoisia, kuten koomassa olevia potilaita) ei saa ottaa mukaan tutkimukseen. Potilaat, jotka ovat päteviä, mutta eivät fyysisesti pysty allekirjoittamaan suostumuslomaketta, voivat saada lähimmän sukulaisensa tai laillisen huoltajansa allekirjoittamaan asiakirjan. Jokaiselle potilaalle annetaan täydellinen selvitys tutkimuksesta ennen suostumuksen pyytämistä.
• Potilaiden tulee olla tavoitettavissa hoitoa ja seurantaa varten. Tähän tutkimukseen rekisteröityjä potilaita tulee hoitaa ja seurata osallistuvassa keskuksessa. Tämä tarkoittaa, että tähän tutkimukseen osallistuville potilaille on asetettava kohtuulliset maantieteelliset rajoitukset (esimerkiksi: 1,5 tunnin ajomatka). Tutkijoiden on varmistettava, että tähän tutkimukseen rekisteröidyt potilaat ovat saatavilla täydellistä dokumentaatiota varten hoidosta, haittatapahtumista ja seurannasta.
• Hoito on aloitettava 2 arkipäivän kuluessa potilaan rekisteröinnistä.

Poissulkemiskriteerit:

• Aasialaiseen etniseen alkuperään kuuluvat potilaat eivät voi osallistua tutkimuksen annoksen korotusvaiheeseen. Aasialaiset potilaat voidaan ottaa mukaan RP2D:hen tietoisen suostumuksen perusteella ja tutkijan harkinnan mukaan.
• Potilaat, joilla on ollut muita hoitamattomia pahanlaatuisia kasvaimia tai pahanlaatuisia kasvaimia, jotka ovat vaatineet hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana.
• Potilaat, joilla on dokumentoitu aivometastaasi tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus, hoidettu tai hoitamaton.
• Potilaat, joilla on merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien:
• kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaana) tai keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) > 470 msek
• hallitsematon verenpainetauti (BP ≥ 150/95 mmHg lääkehoidosta huolimatta)
• akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista
• angina Canadian Cardiovascular Society Grade II-IV (lääketieteellisestä hoidosta huolimatta)
• oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA II-IV)
• aiempi tai nykyinen kardiomyopatia
• eteisvärinä, jonka kammiotaajuus on > 100 bpm levossa
• vaikea sydänläppäsairaus
• Muiden sydänsairauspotilaiden, jotka eivät täytä yllä olevia poissulkemiskriteerejä, LVEF:n on oltava lähtötilanteessa ≥ 55 %.
• Potilaat, joilla on > asteen 1 neuropatia tai muut sairaudet, jotka estävät hoidon suunnitellulla tavanomaisella kemoterapia-ohjelmalla.
• Potilaat, joilla on merkittävä maha-suolikanavan sairaus ja jotka eivät pysty nielemään kapseleita.
• Potilaat, jotka käyttävät voimakkaita CYP3A4/5:n, CYP2C19:n ja CYP1A2:n estäjiä tai indusoijia (hoito on lopetettava 2 viikon sisällä ennen rekisteröintiä (3 viikkoa mäkikuisman osalta). Potilaat, jotka eivät suostu välttämään suuria määriä greippiä ja Sevillan appelsiineja (ja muita näitä hedelmiä sisältäviä tuotteita, esim. greippimehu tai marmeladi). Osallistujat, jotka käyttävät täydentävää E-vitamiinia, jota ei voida keskeyttää, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen.

Potilaat, jotka tarvitsevat oraalisia antikoagulantteja (kumadiinia), ovat kelvollisia, jos INR-arvoa seurataan enemmän selumetinibin annostelun alussa. Jos lääketieteellisesti tarkoituksenmukaista ja hoitoa on saatavilla, tutkijan tulee harkita näiden potilaiden vaihtamista LMW-hepariiniin.

• Potilaat, joilla on tällä hetkellä tai aiemmin ollut keskushermostoinen retinopatia tai verkkokalvon laskimotukos, korkea silmänsisäinen paine tai hallitsematon glaukooma (silmänpaineesta riippumatta).
• Raskaana oleville tai imettäville naisille. Hedelmällisessä iässä oleville naisille tulee tehdä virtsan raskaustesti negatiiviseksi 7 päivää ennen ilmoittautumista. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä.
• Potilaat, jotka eivät suostu välttämään liiallista altistumista auringolle ja käyttämään riittävää aurinkosuojaa.