Estudo de Selumetinibe em Pacientes com NSCLC avançado/metastático previamente tratado ou não tratado

Critério de inclusão:

• NSCLC confirmado histologicamente e/ou citologicamente que é metastático ou irressecável e para o qual não existem medidas curativas padrão.
• Todos os pacientes devem ter um bloco de tecido embebido em parafina fixado em formalina (de tumor primário ou metastático) disponível para estudos correlativos e devem ter fornecido consentimento informado para a liberação do bloco, bem como para amostras de sangue para estudos correlativos.
• Embora a mutação KRAS não seja obrigatória, os pacientes incluídos nas coortes de expansão RP2D terão uma amostra enviada para triagem KRAS; os pacientes também devem ter pelo menos um local da doença mensurável unidimensionalmente.
• Doença mensurável definida como pelo menos uma lesão-alvo que não foi irradiada e pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão pelos critérios RECIST 1.1.
• Radiografia de tórax ≥ 20 mm
• Tomografia computadorizada/ressonância magnética (com espessura de corte < 5 mm) ≥ 10 mm --> maior diâmetro
• Exame físico (com paquímetro) ≥ 10 mm
• Linfonodos por tomografia computadorizada ≥ 15 mm --> medidos no eixo curto
• Presença de doença clinicamente e/ou radiologicamente documentada (somente pacientes com marcador positivo não são elegíveis).

Todos os estudos radiológicos devem ser realizados até 28 dias antes do registro (até 35 dias se forem negativos).

• Idade > 18 anos.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

Terapia Anterior

Cirurgia:

Cirurgia de grande porte anterior é permitida desde que tenha ocorrido pelo menos 14 dias antes do registro do paciente e que a ferida tenha cicatrizado.

Radiação:

A radiação prévia por feixe externo é permitida, desde que tenha decorrido um mínimo de 4 semanas entre a última dose e a inscrição no estudo.

Quimioterapia e terapia sistêmica:

Os pacientes podem não ter recebido anteriormente inibidores de MEK ou qualquer outro inibidor de tirosina quinase (incluindo inibidores de EGFR de qualquer tipo).

Quimioterapia adjuvante anterior ou quimiorradioterapia combinada com intenção curativa é permitida, desde que concluída pelo menos um ano antes da inscrição.

Nenhuma quimioterapia citotóxica anterior para doença avançada/metastática é permitida, A MENOS que o paciente deva ser incluído na coorte de agente único pemetrexed. Os pacientes desta coorte devem ser candidatos a pemetrexede como agente único, não ter recebido pemetrexedo anteriormente e não ter recebido mais de um regime de quimioterapia anterior para doença avançada ou metastática.

Requisitos de laboratório (deve ser feito até 7 dias antes do registro)

Hematologia:

Neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L; Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L

Bioquímica:

Depuração da creatinina* ≥ 50 ml/min (calculado pela equação de Cockcroft e Gault) Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN AST e ALT ≤ 2,5 x LSN (≤ 5x LSN na presença de metástases hepáticas)

• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento antes da inscrição no estudo para documentar sua vontade de participar. Os pacientes que não podem dar consentimento informado (ou seja, pacientes mentalmente incompetentes ou fisicamente incapacitados, como pacientes em coma) não devem ser recrutados para o estudo. Pacientes competentes, mas fisicamente incapazes de assinar o formulário de consentimento, podem ter o documento assinado por seu parente mais próximo ou responsável legal. Cada paciente receberá uma explicação completa sobre o estudo antes de solicitar o consentimento.
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes registrados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante. Isso implica que deve haver limites geográficos razoáveis ​​(por exemplo: 1 hora e meia de distância de carro) impostos aos pacientes considerados para este estudo. Os investigadores devem assegurar-se de que os pacientes registrados neste estudo estarão disponíveis para documentação completa do tratamento, eventos adversos e acompanhamento.
• O tratamento deve começar dentro de 2 dias úteis após o registro do paciente.

Critério de exclusão:

• Pacientes de etnia asiática não são elegíveis para a fase de escalonamento de dose do estudo. Pacientes asiáticos podem ser inscritos no RP2D após consentimento informado e a critério dos investigadores.
• Pacientes com história de outras malignidades não tratadas ou malignidades que necessitaram de terapia nos últimos 2 anos.
• Pacientes com metástase cerebral documentada ou meningite carcinomatosa, tratados ou não.
• Pacientes com doença cardíaca significativa, incluindo:
• quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos (p. insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada com menos de 40 anos de idade) ou intervalo QT corrigido (QTc) médio em repouso > 470 ms
• hipertensão não controlada (PA ≥ 150/95 mmHg apesar da terapia médica)
• síndrome coronária aguda nos 6 meses anteriores ao início do tratamento
• angina Canadian Cardiovascular Society Grau II-IV (apesar da terapia médica)
• insuficiência cardíaca sintomática (NYHA II-IV)
• cardiomiopatia prévia ou atual
• fibrilação atrial com frequência ventricular > 100 bpm em repouso
• valvopatia grave
• Outros pacientes com doença cardíaca, que não preenchem os critérios de exclusão acima, devem apresentar FEVE basal ≥ 55%.
• Pacientes com neuropatia > grau 1 ou outras condições que impeçam o tratamento com o regime de quimioterapia padrão planejado.
• Pacientes com doença gastrointestinal significativa e incapazes de engolir cápsulas.
• Pacientes em uso de inibidores ou indutores potentes de CYP3A4/5, CYP2C19 e CYP1A2 (devem ter descontinuado 2 semanas antes do registro (3 semanas para Erva de São João). Os doentes que não concordem em evitar a ingestão de grandes quantidades de toranja e laranja de Sevilha (e outros produtos que contenham estes frutos, p. sumo de toranja ou marmelada). Os participantes que estão tomando suplementos de vitamina E, que não podem ser descontinuados, não são elegíveis para o estudo.

Os pacientes que necessitam de anticoagulantes orais (coumadin) são elegíveis desde que haja maior vigilância em relação ao monitoramento do INR, no início da dosagem com selumetinibe. Se medicamente apropriado e com tratamento disponível, o investigador deve considerar a troca desses pacientes para heparina LMW.

• Pacientes com histórico atual ou passado de retinopatia serosa central ou oclusão da veia retiniana, alta pressão intraocular ou glaucoma descontrolado (independentemente da PIO).
• Mulheres grávidas ou lactantes. As mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez de urina negativo até 7 dias antes do registro. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados.
• Pacientes que não concordam em evitar a exposição excessiva ao sol e usar proteção solar adequada.