Studie zu Selumetinib bei Patienten mit vorbehandeltem oder unbehandeltem fortgeschrittenem/metastasiertem NSCLC

Einschlusskriterien:

• Histologisch und/oder zytologisch bestätigter NSCLC, der metastasiert oder inoperabel ist und für den es keine standardmäßigen Heilmaßnahmen gibt.
• Alle Patienten müssen einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Gewebeblock (von einem primären oder metastasierten Tumor) für korrelative Studien zur Verfügung haben und müssen ihre informierte Zustimmung zur Freigabe des Blocks sowie für Blutproben für korrelative Studien gegeben haben.
• Obwohl eine KRAS-Mutation nicht obligatorisch ist, erhalten Patienten, die in die RP2D-Expansionskohorten aufgenommen wurden, eine Probe zum KRAS-Screening. Patienten müssen außerdem mindestens einen eindimensional messbaren Krankheitsort aufweisen.
• Messbare Krankheit, definiert als mindestens eine Zielläsion, die nicht bestrahlt wurde und in mindestens einer Dimension gemäß den RECIST 1.1-Kriterien genau gemessen werden kann.
• Röntgen-Thorax ≥ 20 mm
• CT/MRT (mit Schichtdicke < 5 mm) ≥ 10 mm --> längster Durchmesser
• Körperliche Untersuchung (mit Messschieber) ≥ 10 mm
• Lymphknoten durch CT-Scan ≥ 15 mm --> gemessen in der kurzen Achse
• Vorhandensein einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung (nur Patienten mit positivem Marker sind nicht teilnahmeberechtigt).

Alle radiologischen Untersuchungen müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden (innerhalb von 35 Tagen bei negativem Ergebnis).

• Alter > 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.

Vorherige Therapie

Operation:

Vorherige größere Operationen sind zulässig, sofern sie mindestens 14 Tage vor der Patientenregistrierung zurückliegen und die Wundheilung stattgefunden hat.

Strahlung:

Eine vorherige externe Bestrahlung ist zulässig, sofern zwischen der letzten Dosis und der Aufnahme in die Studie mindestens 4 Wochen vergangen sind.

Chemotherapie und systemische Therapie:

Die Patienten dürfen zuvor keine MEK-Hemmer oder andere Tyrosinkinase-Hemmer (einschließlich EGFR-Hemmer jeglicher Art) erhalten haben.

Eine vorherige adjuvante Chemotherapie oder kombinierte Radiochemotherapie mit kurativer Absicht ist zulässig, sofern sie mindestens ein Jahr vor der Einschreibung abgeschlossen wurde.

Keine vorherige zytotoxische Chemotherapie für fortgeschrittene / metastasierte Erkrankungen ist zulässig, es sei denn, der Patient muss in die Pemetrexed-Monotherapie-Kohorte aufgenommen werden. Patienten für diese Kohorte müssen Kandidaten für Pemetrexed als Einzelwirkstoff sein, zuvor kein Pemetrexed erhalten haben und nicht mehr als eine vorherige Chemotherapie für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben.

Laboranforderungen (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung erfolgen)

Hämatologie:

Neutrophile ≥ 1,5 x 10^9/l; Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l

Biochemie:

Kreatinin-Clearance* ≥ 50 ml/min (berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN AST und ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)

• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren. Patienten, die keine Einverständniserklärung abgeben können (d. h. geistig inkompetente Patienten oder körperlich behinderte Patienten wie komatöse Patienten) dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden. Patienten, die geschäftsfähig, aber physisch nicht in der Lage sind, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen, können das Dokument von ihrem nächsten Verwandten oder Erziehungsberechtigten unterzeichnen lassen. Jedem Patienten wird eine vollständige Erklärung der Studie zur Verfügung gestellt, bevor die Zustimmung eingeholt wird.
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden. Dies impliziert, dass Patienten, die für diese Studie in Betracht gezogen werden, angemessene geografische Grenzen gesetzt werden müssen (z. B. 1 ½ Stunden Fahrstrecke). Die Prüfärzte müssen sich vergewissern, dass die für diese Studie registrierten Patienten für eine vollständige Dokumentation der Behandlung, der unerwünschten Ereignisse und der Nachsorge zur Verfügung stehen.
• Die Behandlung muss innerhalb von 2 Werktagen nach der Patientenregistrierung beginnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten asiatischer Abstammung sind für die Dosiseskalationsphase der Studie nicht geeignet. Asiatische Patienten können nach Einverständniserklärung und nach Ermessen des Prüfarztes in das RP2D aufgenommen werden.
• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer unbehandelter bösartiger Erkrankungen oder bösartiger Erkrankungen, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine Therapie erforderten.
• Patienten mit dokumentierter Hirnmetastase oder karzinomatöser Meningitis, behandelt oder unbehandelt.
• Patienten mit erheblicher Herzerkrankung, einschließlich:
• alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren) oder mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe > 470 ms
• unkontrollierter Bluthochdruck (BD ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie)
• akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung
• Angina Canadian Cardiovascular Society Grade II-IV (trotz medikamentöser Therapie)
• symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II-IV)
• frühere oder aktuelle Kardiomyopathie
• Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz > 100 bpm in Ruhe
• schwere Herzklappenerkrankung
• Andere Patienten mit Herzerkrankungen, die die oben genannten Ausschlusskriterien nicht erfüllen, müssen eine Ausgangs-LVEF von ≥ 55 % haben.
• Patienten mit Neuropathie > Grad 1 oder anderen Erkrankungen, die eine Behandlung mit dem geplanten Standard-Chemotherapieschema ausschließen.
• Patienten mit einer schweren Magen-Darm-Erkrankung, die keine Kapseln schlucken können.
• Patienten mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5, CYP2C19 und CYP1A2 (muss innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung abgesetzt worden sein (3 Wochen für Johanniskraut). Patienten, die nicht damit einverstanden sind, die Einnahme großer Mengen von Grapefruit und Sevilla-Orangen (und anderen Produkten, die diese Früchte enthalten, z. Grapefruitsaft oder Marmelade). Teilnehmer, die ergänzend Vitamin E einnehmen, das nicht abgesetzt werden kann, sind für die Studie nicht geeignet.

Patienten, die orale Antikoagulanzien (Coumadin) benötigen, sind geeignet, vorausgesetzt, dass zu Beginn der Behandlung mit Selumetinib eine erhöhte Wachsamkeit hinsichtlich der Monitor-INR besteht. Wenn es medizinisch angemessen und eine Behandlung verfügbar ist, sollte der Prüfarzt erwägen, diese Patienten auf LMW-Heparin umzustellen.

• Patienten mit aktueller oder früherer zentraler seröser Retinopathie oder retinalem Venenverschluss, hohem Augeninnendruck oder unkontrolliertem Glaukom (unabhängig vom Augeninnendruck).
• Schwangere oder stillende Frauen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen.
• Patienten, die nicht damit einverstanden sind, übermäßige Sonneneinstrahlung zu vermeiden und einen angemessenen Sonnenschutz zu verwenden.